Уильям Сесил происходил из дворянской семьи. В 1535 году Уильям поступил в колледж Сент-Джона в Кембридже. Он получил классическое гуманитарное образование. Сесил влюбился в сестру преподавателя Джона Чека, Мэри. Он женился на ней в 1541 году, но в 1543 году она умерла, оставив Уильяму сына Томаса.
Вскоре после этого Сесил попал в парламент. В 1545 году он женился во второй раз, на образованной и хитрой Милдред Кук.
В 27 лет Сесил уже был секретарем герцога Сомерсетского и пользовался его неограниченным доверием. После того как герцога арестовали, Сесил также был отправлен в Тауэр, но вскоре его освободили. Он служил государственным секретарем при герцоге Нортумберленде. Когда последний выступил противником королевы Марии, Сесил перешел на его сторону.
Еще при жизни Марии Сесил сблизился с Елизаветой, называвшей его впоследствии своим «умом». В ноябре 1558 года королева Мария умерла, перед смертью она с большой неохотой объявила младшую сестру своей наследницей.
Под видом того, что Тайный совет Марии был слишком большим и расколотым, Елизавета распустила две трети его членов и заменила их своими родственниками, служащими и политическими сподвижниками. Сесил занял первое место в управлении Англией. Он был находчивым администратором, а в политике преследовал далекие цели.
Долг добросовестного советника был ясен: он должен давать честные советы независимо от того, как считает королева; и выполнять решения королевы, что бы он ни думал сам. Но на деле Сесил обладал большой свободой действий. Как секретарь Сесил мог видоизменять информацию, чтобы поддержать предлагаемый курс, а затем оказывать на Елизавету давление, чтобы заставить ее следовать ему.
Весной 1559 года договором в Като-Камбрези Елизавете удалось прекратить дорогостоящую войну с Францией, унаследованную от Марии. Но французская угроза оставалась, и главной проблемой во внешней политике было присутствие французской армии в Шотландии, где она поддерживала католический режим против протестантских повстанцев.
Сесил подозревал, что если бы французам удалось победить протестантских повстанцев в Шотландии, они бы затем вторглись в Англию и посадили Марию Стюарт на английский престол. Поэтому цель внешней политики Сесила и Елизаветы была ясна: выдворить французов из Шотландии. Каким образом – это вызывало много споров. Уильям Сесил, при поддержке военных в Совете, выступал за военную интервенцию. Елизавета боялась расходов и непредсказуемости результата и не хотела помогать шотландским повстанцам, она надеялась добиться вывода французских войск путем переговоров.
Сесил прилагал огромные усилия, чтобы вынудить ее вмешаться в шотландские дела в поддержку протестантских повстанцев.
Решение вторгнуться в Шотландию было принято в канун Рождества 1559 года. Формирование войск началось вскоре после этого, но приказ перейти границу не отдавался до 29 марта. Военные действия в Шотландии не были удачными. К счастью, французам тоже надоело держать армию в Шотландии, поэтому начались переговоры о выводе войск обеих стран. Таким образом, стратегическая цель вторжения была достигнута.
В 1560 году Сесилу удалось удержать Елизавету от брака с Робертом Дадли.
В августе и сентябре 1560 года, когда жена Дадли умирала от рака груди, Елизавета и Дадли строили общие планы. Уильям Сесил готовился оставить должность государственного секретаря в случае, если они поженятся, но одновременно начал борьбу против этих планов. Он распространил слух, что Эми Дадли вовсе не больна, а Елизавета и Дадли планируют отравить ее. Эту историю он рассказал даже испанскому посланнику и добавил, что Дадли несет гибель королевству. Подобная тактика имела две цели: посланнику было внушено, что следует предостеречь Елизавету от замужества, а когда Эми в сентябре умерла, на Роберта пали подозрения в ее убийстве.