В 1740 году Джеймс Хабершем, прибывший в Джорджию в качестве миссионера, но ставший торговцем и политиком, жаловался на нехватку рабочих рук: "Я не знаю, где бы я мог купить или нанять по разумной цене хоть одного слугу". Современные грузины прекрасно понимали, что нехватка рабочей силы была вызвана подверженностью европейцев малярии. Один из них отмечал, что европейцы "подвержены смуте, которая делает их бесполезными почти половину года", а другой жаловался, что из-за их большой восприимчивости к малярии "белый слуга стоит в три раза больше, чем он может произвести". Поскольку исключение афроамериканцев представляло угрозу существованию зарождающейся колонии, Джорджия отменила свой запрет на расовое рабство в 1751 году, а четыре года спустя приняла рабский кодекс, очень похожий на кодекс соседней Южной Каролины. К 1760 году афроамериканцы составляли 37 процентов населения.
Хотя число порабощенных афроамериканцев в южных колониях быстро росло, белые европейские поселенцы по-прежнему составляли значительную часть населения. Они терпели первые изнурительные приступы лихорадки, чтобы занять всевозможные относительно прибыльные и высокостатусные должности в рабовладельческой экономике. Те европейцы, которые не умерли, выработали иммунитет к фальцифарум малярии, как и их выжившие дети. К этому моменту потомки колонистов-переселенцев могли работать на земле и не болеть, но решение уже было принято: существовала целая идеология, оправдывающая расовую классовую систему, в которой считалось естественным, что афроамериканцы трудятся на плантациях, а белое население получает прибыль.
Тот факт, что белое население Юга со временем приобрело устойчивость к малярии, сыграл важную роль в основании новой нации. Когда летом 1776 года Континентальный конгресс проголосовал за принятие Декларации независимости, отнюдь не было уверенности в том, что повстанцы смогут выиграть войну. Британцы направили в Северную Америку большой военный флот и 34 000 солдат, чтобы подавить восстание. Но после трех лет борьбы Революционная война зашла в тупик. Британцы планировали выйти из тупика с помощью так называемой Южной стратегии. До этого момента конфликт разворачивался в основном на севере страны, в частности в Новой Англии, где поддержка повстанцев была наиболее сильной. Британцы отправили 9 000 солдат на юг, где, по их мнению, население было лояльно королю и сплотилось бы для поддержки имперской армии. Хотя массовая поддержка не оправдалась, армия генерала Чарльза Корнуоллиса оказалась превосходящей боевой силой и выиграла большинство сражений против колоний. Однако Южная стратегия потерпела крах в сезон малярии.
Хотя многие британские солдаты находились в Северной Америке уже год или два, они были расквартированы в Нью-Йорке и Новой Англии и не успели выработать устойчивость к фальципарумной малярии. В конце лета и осенью 1780 года большое количество солдат Корнуоллиса заболело малярией. Зимой они выздоровели, а весной 1781 года направились в горные районы Виргинии; генерал надеялся, что этот шаг "убережет войска от смертельной болезни, которая так почти погубила армию прошлой осенью". Но затем Корнуоллис получил приказ от своего начальства в Нью-Йорке отправиться на "болезненный оборонительный пост" в Тайдуотер, низменную прибрежную равнину. Иммунная система британских солдат, перенесших максимум один сезон малярии с момента прибытия в Северную Америку, была плохо подготовлена к предстоящим испытаниям по сравнению с солдатами Континентальной армии и ополченцами, многие из которых провели всю свою жизнь на юге.
В начале августа британская армия разбила лагерь в Йорктауне. В конце сентября они были окружены противником, среди которого были не только американские войска, но и недавно прибывшие французские солдаты, пришедшие на помощь своим товарищам-революционерам. Корнуоллис сдался через двадцать один день после начала осады. У него не было выбора: более половины солдат под его командованием были не в состоянии сражаться из-за фальципарумной малярии. Вновь прибывшие французские солдаты также были подвержены малярии, но поскольку от укуса зараженного комара до появления симптомов проходит около месяца, они заболели только после того, как британцы сдались. Семь тысяч британских солдат были взяты в плен при Йорктауне, что составляло четверть их сил в Северной Америке. Это изменило траекторию войны.