Производимые CANT Z.506B понемногу получали различные изменения конструкции, состава оборудования и вооружения, которые являлись следствием опыта интенсивной эксплуатации. Так, после завершения компанией C.R.D.A. 1-й серии, а фирмой Пьяджо — 3-й серии, было изменено остекление окна бомбардира, оно стало квадратным, с большей площадью и лучшим обзором, хотя для этого и пришлось пожертвовать аэродинамикой и максимальной скоростью. Оборонительное вооружение также было усилено: для двух 7,7-мм пулемётов были прорезаны дополнительные закрывающиеся скользящими панелями окна в хвостовой части фюзеляжа, прикрытые от набегающего потока простыми дюралевыми неубираемыми козырьками треугольной формы. Для тех машин, которые ещё не были оборудованы боковыми стрелковыми точками, в ноябре 1940 г. стали выпускать специальные комплекты для установки 7,7-мм пулемётов SAFAT прямо в полевых условиях. Экипаж самолёта с усиленным вооружением обычно состоял из пяти-шести человек: пилота и второго пилота, штурмана-бомбардира, стрелка-радиста и одного — двух стрелков. Начиная с XII серии верхнюю стрелковая турель «Бреда Ml» заменили на турель Капрони Ланчиани «Дельта тип Е» (Caproni Lanciani Delta Е) с 12,7-мм пулемётом Скотти, что существенно усилило оборонительные возможности гидросамолёта. Бомбовая нагрузка увеличилась до 1200 кг, антенна радиополукомпаса, до того скрытая в корпусе, теперь устанавливалась сверху фюзеляжа открыто или в каплевидном обтекателе, что существенно улучшило условия её работы. Радионавигационное оборудование также было представлено новыми, более совершенными образцами.
CANT Z.506B из состава 144-й эскадрильи разведчиков- бомбардировщиков, сформированной уже после начала войны.
Улучшенные LAN1 Z,oUbb широко использовали для разведки акватории вокруг британского острова Мальта. Последний имел хорошо оборудованный порт, три аэродрома, гидроаэродром и представлял собой один из важнейших британских форпостов на Средиземноморье, на острове имелась РЛС
5*. Однако войск и авиации для создания прочной обороны почти не было, а потому первоначально в английских штабах предполагалось что этот пункт будет сдан уже в первые недели конфликта с Италией. Между тем, начавшиеся налёты итальянской бомбардировочной авиации были спорадическими и выполнялись малым количеством бомбардировщиков, а потому достаточно успешно отражались немногочисленными истребителями и расчётами зенитных орудий. В конце июня к нескольким «Гладиаторам» присоединились четыре доставленные на транспортах «Харрикейна», а в июле прибыло ещё семь. Эта смешанная истребительная эскадрилья противостояла более чем двум сотням итальянских самолётов, размещённых на аэродромах острова Сицилия. Понемногу наращивали свои ударные возможности и англичане. Уже к концу июня на острове имелась целая эскадрилья «Суордфишей», в июле прибыли две эскадрильи «Сандерлендов», а 2 августа на аэродромах острова приземлились 12 «Харрикейнов», взлетевших с авианосца «Аргус». В сентябре прибыли разведывательные «Мэриленды», а в октябре — «Веллингтоны». В общем, борьба за остров постепенно обострялась, а потенциал размещаемых на нём сил постепенно возрастал. В результате экипажи находящихся в этом районе CANT Z.506 были постоянно обеспечены работой. Во-первых, они занимались поисками прорывавшихся на Мальту английских кораблей, а во-вторых, занимались спасением экипажей сбитых итальянских самолётов, стремившихся дотянуть если не до Сицилии (до которой было всего около 100 км), то хотя бы подальше от Мальты. Поскольку обе стороны остро нуждались в лётном составе, то вскоре под удары стали попадать даже спасательные самолёты с красными крестами на крыльях и бортах. Так 12 января тройка «Харрикейнов Mk.b из 249-й эскадрильи, возглавляемая лайт лейтенантом Джорджем Ч.К.Палиссером, расстреляла CANT.506 из состава 612-й эскадрильи (612° Squadriglia), собиравшегося подобрать английских лётчиков. После того как с итальянским гидропланом было покончено, пилоты истребителей вызвали «Сандерленд» и навели его на терпящих бедствие.
Успехи англичан в Северной Африке и неспособность итальянцев справиться с Мальтой привели в конечном итоге к появлению в январе 1941 г. на аэродромах Сицилии частей немецкого 10-го авиакорпуса. В составе этого соединения на середину января имелось свыше 250 самолётов
6*, а к середине марта оно возросло до 520 боевых машин. Вскоре над островом развернулись ожесточённые воздушные бои, сопровождаемые сокрушительными налетами на порт Ла-Валетты, аэродромы и зенитные батареи.