Мозговой трест. 39 ведущих нейробиологов – о том, что мы знаем и чего не знаем о мозге

Из-за относительно небольшого количества аминов и аминокислот, подходящих на роль предполагаемых нейромедиаторов, большинство ученых полагали, что мозг может использовать всего пять или шесть нейромедиаторов. Все изменилось в 1970 году после доклада Сьюзен Лимен об обнаружении в мозге высокой концентрации молекул пептидов — вещества P, свойства которого указывали на то, что оно может быть нейромедиатором[129]. В Швеции начала работу группа химиков и фармакологов, которая выявила в тканях мозга десятки пептидов[130]. Некоторые уже были хорошо известны как гормоны, действующие преимущественно в желудочно-кишечном тракте: вазоактивный интестинальный полипептид (VIP), холецистокинин, гастрин, секретин и соматостатин. В некоторых нейронах мозга обнаружились такие типичные пептидные гормоны, как инсулин и глюкагон. Было показано, что в некоторых нейронах также присутствуют пептидные гормоны гипофиза, в частности адренокортикотропин, гормон роста и тиреотропин. Кроме того, в скоплениях нервных клеток был обнаружен немногочисленный класс гормонов, воздействующих на область мозга, называемую гипоталамусом: тиреолиберин, кортиколиберин и соматолиберин.

Ключевая роль в расширении списка пептидных нейромедиаторов принадлежит шведскому гистологу и химику Томасу Хекфельту, который соотнес большое количество пептидов с отдельными группами нейронов. Пептиды, хорошо изученные за пределами мозга, — такие, как ангиотензин II, брадикинин, кальцитонин, кальцитонин-ген-связанный пептид, нейропептид Y и галанин, — также были найдены в нейронах мозга и включены в группу нейромедиаторов.

Строгое определение нейромедиатора предполагает выполнение следующих условий: вещество содержится в синаптических везикулах, выделяется при слиянии этих везикул с наружной мембраной нейрона и действует на рецепторы соседних клеток. Однако открытие оксида азота — газообразного соединения, которое действует как газовый медиатор, — пошатнуло этот жесткий набор критериев[131]. В везикулах нет запасов оксида азота. Это неустойчивый газ, вырабатываемый «по требованию» из аминокислоты аргинина биосинтетическим ферментом, который называется синтазой оксида азота. Считается, что фоновый уровень оксида азота близок к нулю. То же справедливо и для других газовых медиаторов — окиси углерода и сероводорода[132].

Хотя газовые медиаторы лишь недавно были включены в число нейромедиаторов, они имеют заметный вес, как в количественном, так и в функциональном отношении. Например, сероводород передает сигналы, модифицируя сульфгидрильную группу (-SH) на цистеине белковых клеток-мишеней; этот процесс называется сульфгидрацией[133]. Приблизительно 35 % молекул глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH) сульфгидрированы, и в этом состоянии они воздействуют на активность ферментов при углеводном метаболизме. Сульфгидрация повышает активность GAPDH в несколько раз и тем самым существенно влияет на общее состояние клетки. Таким образом, сероводород воздействует на метаболические процессы всех клеток тела, а не только осуществляет передачу нервных импульсов.

Эти данные позволяют разрабатывать подходы к классификации медиаторов, но не сообщают ничего определенного. Мы все еще остаемся в области предположений. Великий микробиолог Джошуа Ледерберг любил намечать «границы» разных биологических феноменов. Я хорошо помню, как зашел в его лабораторию в 1980 году, когда он увлекался астрономией и пытался оценить число звезд во Вселенной. По его мнению, астрономы основывали свои оценки на количестве известных звезд и ограничениях существующих методов поиска новых. Он предложил мне применить подобный метод подсчета к нейромедиаторам, в частности нейропептидам. Если сейчас нам известно около 50 нейромедиаторов, то сколько еще остается вне поля зрения исследователей и пока не обнаружено современными методами? У меня до сих пор нет однозначного ответа. Более того, остается открытым вопрос, зачем нам так много нейромедиаторов. Большинство нейробиологов считают, что каждый из множества медиаторов действует на свой манер. Некоторые просто вызывают возбуждение или торможение, причем на разные временные промежутки, от миллисекунд до десятков секунд. Другие запускают особые биохимические реакции, не связанные с электрическими сигналами. В эту группу может входить огромное число разных молекулярных комплексов, выступающих посредниками слабых изменений в нейронах. Какие-то нейромедиаторы могут изменять реакцию на другие медиаторы или действовать с ними сообща. Можно лишь догадываться о самых разных функциях, которые оправдывают существование десятков или даже сотен нейромедиаторов.