В государственной и церковной политике царствования Юстиниана, и в частности — в истории при нем монофизитского вопроса, весьма важная роль принадлежит его супруге Феодоре. Дочь церковнослужителя, бывшая актриса с более чем сомнительным прошлым, вместе с Юстинианом, после того как она сделалась его супругой, венчанная на царство (1 апреля 527 г.), Феодора, по признанию некоторых историков, стояла выше самого Юстиниана по уму и энергии и вошла в роль императрицы не как в чуждую, а как вполне соответствовавшую ее природному расположению (см., например, поведение ее во время бунта 532 г.). На неустойчивого Юстиниана она имела величайшее влияние; он ставил ее всюду наравне с собой, относился к ней с неизменным уважением и выполнение воли Феодоры после ее смерти (548 г.) считал священным долгом. Не менее, чем Юстиниан, религиозно настроенная и проявлявшая широкую благотворительность вообще в отношении к Церквам и к бедным, в церковной политике она поставила себе, по — видимому, как программу покровительство монофизитам в целях именно примирения Востока; уже Евагрий высказывал предположение о возможности намеренного распределения в этом отношении ролей императора и императрицы (IV, 10: ), и новейшие историки признают, что этот план может лишь свидетельствовать об уме Феодоры.
Заботясь об уничтожении религиозного разделения на Востоке, Юстиниан должен был иметь в виду настроение Запада (особенно ввиду задач своей государственной политики на Западе), который уже наглядно выразил свое отношение к делу в акакианской схизме. При этом, подобно Феодосию Великому, он начал с непосредственного доверия к Риму, стоял первоначально всецело на стороне Запада и потом уже, хотя и очень скоро, перешел к иной — восточной точке зрения, которой и определяется его политика во все последующее время. Как уже было сказано, его церковно — политическая деятельность началась еще с первых дней правления Юстина, и вместе с Виталианом он был одним из главных устроителей единения с Римом и торжества папы. Но еще во время пребывания легатов в Константинополе он был вовлечен в поднятый скифскими монахами спор о формуле: ; Unum ex Trinitate passum esse came. Формула была совершенно православна, но ее употребил во время Халкидонского собора сторонник Евтихия, монах Дорофей, она же встречается и в Энотиконе. Легаты отнеслись к ней отрицательно, так же отнесся к ней и папа Гормизд, к которому немедленно отправились монахи за решением вопроса. Юстиниан был сначала против монахов, даже когда Виталиан склонялся на их сторону, и писал 29 июня 519 г. папе, что они (только nomine monachi) заслуживают лишь изгнания. Скоро, однако, и в нем произошла перемена, и в июле он уже просит папу, чтобы он удовлетворил их и отпустил скорее. Папа, принявший сначала монахов благосклонно, потом стал относиться к ним с подозрением и оставил их до возвращения легатов, задержав их насильно, а когда они, заручившись ответом в свою пользу африканских епископов, находившихся в ссылке в Сардинии, начали раскрывать неправоту папы в публичных собраниях, причем участие в деле принимали даже сенаторы, папа, также насильно, постарался удалить их из Рима (август 520 г.), изложив в письме к одному проживавшему в Константинополе епископу со своей точки зрения обстоятельства дела. Главный представитель скифских монахов, Иоанн Максентий, подверг это письмо и действия папы беспощадной критике. Юстиниан, ожидавший еще осенью 519 г. решения этого спора «о словах» от папы, стал потом придавать ему серьезное значение и к папе уже обращался лишь за согласием с верой восточных и вместе с просьбой о внесении в диптихи преемников Акакия (9 июля 520 г. и далее). Папа отвечал императору неодобрением формулы, так как видел в ней или разделение Троицы, или савеллианство и вместе с тем теопасхитство. Для Юстиниана эта формула, напротив, сделалась, можно сказать, критерием православия, внесена была в его исповедание, помещенное в 533 г. в кодекс, в конце концов принята и папами Иоанном II (534 г.) и Агапитом (536 г.) и ограждена анафемой V Вселенского собора.