В среде монофизитов, наоборот, партия несогласных с Энотиконом остается существовать лишь в виде незначительной секты (, ). Монофизиты скоро убедились, что принятие Энотикона нисколько не препятствует противохалкидонской пропаганде, а, напротив, открывает возможность свободно вести ее под покровительством гражданской власти. Энотикон принимали поэтому все преемники Монга в Александрии (Афанасий, Иоанн II и Иоанн III; Иоанн III пытался даже добиться у императора прямой отмены Халкидонского собора (за деньги)). В Сирии под покровом Энотикона действовал такой ревнитель монофизитства, как Филоксен (485–518). Севир по принятии монашества сначала присоединился было к акефалам и называл Энотикон [31] и [32], но потом тоже стал в ряды принимающих его.
В последнюю треть царствования Анастасия торжество монофизитов выразилось уже совершенно наглядно. Прибывший в столицу со своими монахами Севир так настроил императора против патриарха Македония, что последний в конце концов был сослан в Евхаиту, подобно своему предшественнику, в 511 г., а его место занял Тимофей, немедленно принявший в диптихи имя Иоанна Александрийского и удаливший из церквей изображения Македония. В Антиохии в следующем, 512 г. был удален с кафедры и сослан в Петру Флавиан. Борьбу здесь с ним вел еще ранее Филоксен, по желанию которого, в видах осуждения Халкидонского собора, были устрояемы соборы в Антиохии в 508–509 гг. и в Сидоне в 511–512 гг. На соборах цель не была достигнута, но сам Флавиан вскоре согласился, однако, анафематствовать собор . Несмотря на это, он был заменен Севиром. Синодику последнего приняли не все епископы его диоцеза, некоторые же приняли, но сразу отказались и ответили на нее низложением Севира. От преследования со стороны нового патриарха они удалились в Иерусалим, где патриарх Илия твердо стоял за Халкидонский собор (еще на соборе в Сидоне), будучи поддерживаем и палестинским монашеством (которые анафематствовали Севира). На соборе в Тире (515 г.) Севир отверг Халкидонский собор, истолковав Энотикон в монофизитском смысле. Илия Иерусалимский вслед за тем в 516 г. был отправлен в ссылку у Чермного моря. Преемник его Иоанн обещал перед поставлением сделать все по желанию монофизитов, но ничего, как потом оказалось, не сделал.
Достигнутое монофизитами господство вызвало противодействие уже при самом Анастасии. Восставший против него в 514 г. Виталиан потребовал восстановления Халкидонского православия, и император обещал вступить в переговоры с папой. Переговоры эти (514–517), однако, ни к чему не привели, так как требования папы на Востоке были признаны невыполнимыми. Папа требовал не только признания Халкидонского собора, но и осуждения Акакия. Император отвечал, что сам он и не отвергал этого собора, и неоднократно порицал александрийцев за то, что они осуждают его, равно как и томос Льва; но осудить Акакия нельзя, потому что это лишь вызовет на Востоке величайшую смуту (лето 516 г.). Сношения окончились заявлением императора: «Обиды и поношения мы можем перенести, но не согласимся, чтобы нами повелевали» (injuriari et contemni sustinere possumus, juberi non possumus).
Претензии папы были осуществлены, когда по смерти Анастасия власть перешла к Юстину (518–527). Без всякого образования, проведший жизнь на военной службе, Юстин занял престол (10 июля) (воспользовавшись деньгами евнуха Амантия, которые тот предназначал для возведения на престол своего родственника Феоктиста), когда ему было уже 66 лет, и в своей политике следовал указаниям своего племянника Юстиниана; Виталиан, противник монофизитства, сразу же возвысился при нем, но вскоре, в 521 г., умер. Через несколько дней по воцарении Юстина, 15 июля, по требованию народа патриарх Иоанн II Каппадокиец (на престоле с 17 апреля 518 г.) произнес анафему на Севира, на другой день торжественно совершена память халкидонских отцев и внесены в диптихи имена Евфимия, Македония и папы Льва. 20 июля православие было утверждено на соборе, и постановления его, вместе с указом императора, посланы другим Церквам на Восток. Монофизитские епископы (между ними Севир, Филоксен, Юлиан Галикарнасский) и монахи подверглись изгнанию и бежали в Египет, где их принял в Александрии епископ Тимофей.
Разгром монофизитской иерархии, произведенный новым правительством, сопровождался далее полной готовностью последнего выполнить все те требования со стороны Рима, которые прежнее правительство находило неприемлемыми. В ответ на заявленное из Византии желание вступить с Римом в сношения папа Гормизд отправил туда в начале 519 г. посольство со своим письмом и с формулой об осуждении не только Акакия, но и его преемников Евфимия и Македония (sequaces damnatorum) или, по крайней мере, об исключении имен последних из диптихов. Папским послам устроена была самая торжественная встреча с факельным шествием. Патриарх Иоанн 28 марта подписал Римскую формулу, и имена Акакия и его преемников, а также императоров Зинона и Анастасия были вычеркнуты из диптихов. Подчинение папе оказано было самое полное.