Более важное значение имела оппозиция против унии с противоположной стороны — защитников Халкидонского собора. Заключая унию с Монгом, византийскому правительству пришлось устранить достигшего на деле не совсем чистыми средствами Александрийской кафедры Иоанна Талайю, бывшего эконома и пресвитера Тавеннисиотского монастыря в Канопе, претендовавшего быть законным и православным епископом Александрии после Тимофея Салофакиола. Вытесненный Монгом, он ушел сначала в Антиохию, а потом и в Рим под защиту папы. В Риме не могли, конечно, отнестись с одобрением к заключенной на Востоке унии при указанном отношении к Халкидонскому собору. Но папы приняли в этом деле сразу же слишком уж высокий тон. Еще до прибытии Талайи Феликс III (483–492), ввиду дошедших до Запада слухов о происходившем на Востоке, обращался с притязательными посланиями к императору и Акакию. Когда же явился — в роли нового Афанасия — Талайя со своей жалобой, Феликс поспешил вызвать Акакия к себе на суд. Папских послов на Востоке, однако, сумели заставить перейти на свою сторону, и они вступили с Акакием в общение и слушали за богослужением, как поминается имя Петра Монга. Когда папа узнал об измене послов от акимитов[30], в крайнем раздражении он низложил на соборе своих легатов и анафематствовал Акакия, написав ему о лежащем на нем отныне навеки осуждении (28 июля 484 г.). Акакий не принял присланного ему уведомления, и лишь какой — то дерзкий монах из акимитов попытался прицепить грамоту к его мантии, когда он шел в церковь. Имя Феликса было вычеркнуто из диптихов.
Следствием заключенной на Востоке с монофизитами унии было значительное усиление монофизитов, под флагом Энотикона в его антихалкидонском толковании, при преемнике Зинона Анастасии (491–518). Ближайшую причину этого можно находить, прежде всего, в личности нового императора. Занимавший ранее не особенно высокую придворную должность силенциария, по выбору вдовствующей императрицы Ариадны он сделался ее супругом и императором уже в весьма пожилом возрасте. Еще ранее, при своей религиозно — аскетической настроенности, он был известен наклонностью к монофизитству и даже пытался проповедовать его в церкви с кафедры, но вызвал запрещение со стороны патриарха Константинопольского Евфимия (489–496). По смерти Петра Гнафея (488?) он был в числе кандидатов на Антиохийскую кафедру, но вместо того оказался через некоторое время на императорском престоле; в том и другом случае Евфимий был против его кандидатуры. При личном сочувствии монофизитству и при мягкости своего характера ( , Прискиан сравнивает его с Нервой), он легко мог оказаться орудием в руках энергичных вождей монофизитской партии, особенно в своих преклонных летах .
Наряду с этим успехам монофизитства немало содействовала разъединенность восточных и западных сторонников Халкидонского собора — в противоположность согласному действованию его противников. «Акакианская схизма» продолжалась и по смерти Акакия (489 г.) и папы Феликса (490 г.). Евфимий Константинопольский (489–490 г., после Фравиты (или Флавиты)), хотя Энотикон при нем и продолжал иметь силу на Востоке, сам был вполне православен; он потребовал от императора принятия им Халкидонского собора, сразу по вступлении на кафедру исключил имя Монга из диптихов и хотел даже низложить его, если бы не последовала смерть Монга (489 г.). Столкновения его с императором окончились тем, что он был низложен и сослан в Евхаиту. Преемник его Македонии (496–511), племянник Геннадия, хотя должен был подписать Энотикон, тоже был вполне верен Халкидонскому собору и также насильственно был удален с престола. Но в Риме на православие восточных патриархов, по существу их воззрений, не обращалось внимания. Там требовали теперь не только отказа от Энотикона, но и осуждения Акакия, как бывшего с общением с Монгом, а потом и осуждения Евфимия и Македония, как не исполнивших этого требования. Папа Геласий (492–496), выступивший уже раньше с полемическими сочинениями против Акакия, на попытку Евфимия приветствовать его при вступлении на престол ответил, в высоком тоне, требованием осуждения Акакия. Иначе, правда, настроен был преемник его Анастасий (496–498), но начавшиеся при нем переговоры о примирении не привели ни к чему за смертью папы. Симмах (498–514) и Гормизд (514–523) действовали опять в духе Феликса и Геласия.