Под мощным пурпурным пологом, привязанным к колонне, на возвышении восседает на невидимом троне миловидная молодая женщина с нагим полуторагодовалым младенцем, стоящим у неё на коленях. Малыш игриво скрестил ножки и явно заскучал при виде о чём-то громко просящих внизу и размахивающих руками людей. Мать указывает пальцем на чётки в руках бородатого монаха — по всей видимости святого Доминика, чье имя носит храм. К чёткам жадно тянутся трое простолюдинов, чьи грязные ступни ног обращены к зрителю.
Хотя нет нимбов, нетрудно понять, что в центре картины помещены Мадонна с Младенцем, а справа — три доминиканских монаха. В одном из них, указывающем пальцем на Мадонну, по каплям крови на сутане узнаётся святой Пётр Мученик. В двух других явно чувствуется портретное сходство. По памяти Караваджо дал изображение покойного Гвидобальдо дель Монте, с его выразительным взглядом, устремлённым на Петра Мученика. А вот рисуя другого щуплого монаха в капюшоне, он пошёл на явный риск, придав ему незабываемые черты Кампанеллы, который однажды именно здесь, в Неаполе, выступил с крамольными идеями на нашумевшем богословском диспуте. Поражает пронзительный взгляд опального монаха, в котором читается нескрываемое порицание любой формы религиозной истерии, когда неосуществимыми посулами в обман ввергаются несчастные люди, как и эти протягивающие руки к чёткам бедняки, молящие о спасении от житейских невзгод. Здесь же на переднем плане молодая мать с непокрытой головой придерживает рукой пятилетнюю девочку, стоящую на коленях со сложенными ручками в молитве. В отличие от трёх простолюдинов, обративших взоры к чёткам с мольбой о хлебе насущном и не помышляющих ни о чём другом, мать с дочкой сподобились увидеть явление Богоматери с Младенцем. А такое даётся не всем — только избранным с чистыми душами.
На картине присутствует ещё один персонаж, смотрящий на зрителя и ухватившийся рукой за сутану святого Доминика, чтобы не быть затёртым вошедшими в экстаз прихожанами. Этот лысый пожилой аристократ в тёмном камзоле с пышным жабо вызвал немало предположений о его личности. Кое-кто из искусствоведов считает, что фигура дописана намного позднее. Но, по всей видимости, судя по возрасту, это или дон Марцио Колонна, или граф Антонио Карафа, женатый на Джованне Колонна, зять адмирала Маркантонио Колонна — с обоими Караваджо впервые встретился на приёме по случаю тридцать пятой годовщины битвы при Лепанто, а затем не раз бывал во дворце Карафа. В своё время один из клана Карафы стал папой Павлом IV, вошедшим в историю как зачинщик травли великого Микеланджело.
По рисунку Караваджо местные умельцы изготовили мощную резную золочёную раму. Но эта блистательная работа недолго украшала фамильную часовню Колонна. Хотя дар знаменитого мастера был принят с благодарностью, но едва он покинул Неаполь, как Марцио Колонна, который тогда испытывал финансовые затруднения, решил её продать. Но, возможно, главная причина кроется в другом — знатного синьора обескуражил народный характер картины, лишённой какой бы то ни было святости, а показ босоногих горлопанов, вечно чего-то требующих и готовых чуть что устраивать беспорядки, вызвал у него неприятие и барскую брезгливость. Не исключено также, что картину отказался принять сам настоятель, узнавший в монахе с капюшоном изгоя общества и врага церкви Кампанеллу, а ему было известно как члену инквизиционного суда, что опальный монах с 1604 года томился в тюремном замке Сант-Эльмо на холме Вомеро, где ему удалось расположить к себе некоторых надзирателей, и недавно он был переведён в тюрьму с более строгим режимом Кастель дель Ово, окружённую со всех сторон водами Неаполитанского залива. Итак, опасения Марцио Колонна не были беспочвенны — вскоре рука инквизиции добралась до Сан-Доменико Маджоре, и монастырь как опасный очаг ереси и свободомыслия был расформирован.
Караваджо никак не мог знать, работая над «Мадонной с чётками», что в городе находился Кампанелла, заключённый в секретную тюрьму инквизиции. Здесь можно говорить только о неподдающемся никакому объяснению предчувствии, хотя у художника и был разговор с настоятелем о Кампанелле, Бруно и других знаменитых бывших насельниках монастыря. Вполне возможно, интерес художника к этим лицам заставил прелата насторожиться и проинформировать кого следует.