Заказчик де Франкис был племянником маркиза Ипполито Маласпины, приора рыцарского ордена иоаннитов в Неаполе, который был знаком с Караваджо по Риму, когда возглавлял при Клименте VIII папский флот и устраивал пышные приёмы в своём дворце на площади Навона. Именно при новой встрече с ним у Караваджо возникла отчаянная идея отправиться на Мальту. Вскоре его желание поддержал банкир Оттавио Коста, прибывший в Неаполь на новом фрегате, построенном генуэзскими корабелами по заказу мальтийских рыцарей. Коста, не торгуясь, тут же приобрёл «Ужин в Эммаусе», написанный в Дзагароло. Словно почуяв неладное, вскоре подоспел его давний соперник по банковскому делу маркиз Джустиньяни, который не зря проделал долгий путь. Острое чутьё охотника и коллекционера его не подвело, и он стал обладателем двух картин — «Моление о чаше» и «Христос у колонны». Оба банкира многое порассказали Караваджо о делах в Риме, где, несмотря на предпринятые шаги, даже папскому племяннику не удалось пока уломать дядю, который слышать ничего не хотел о помиловании. Видать, Караваджо крепко насолил папе злополучным портретом.
Всё шло к тому, что надо ехать на Мальту, где тогдашний правитель острова, великий магистр ордена мальтийских рыцарей француз Алоф де Виньякур был ближайшим другом маркиза Маласпины, дяди жены банкира Косты, старшего сына которого недавно возвели в сан рыцаря. По их мнению, магистр имел определённое влияние на папу. Тот вынужден считаться с братством иоаннитов, этим крупнейшим финансовым магнатом, активно работавшим в банковской сфере. Поскольку Мальтийский орден нуждался в новом пополнении из числа молодых и смелых людей, обретших своими деяниями широкую известность, у Караваджо, по их мнению, есть все шансы стать его кавалером, а полученное им рыцарское звание заставило бы папу сменить гнев на милость. Здесь же, в Неаполе, на трусливого вице-короля Хуана Альфонса надежды нет никакой, поскольку все его контакты с Ватиканом идут только через Мадрид.
Пока тем летом шли переговоры и строились планы поездки на Мальту в период регулярного морского сообщения с островом, Караваджо спешно завершал работу над большим алтарным образом «Мадонна с чётками» (364x249). Картина предназначалась им для фамильного придела Колонна в старинном готическом храме Сан-Доменико Маджоре при доминиканском монастыре, где находился также придел семейства Карафа, породнившегося с Колонна. Одну из часовен в храме когда-то расписал фресками Каваллини, современник Джотто, чьи работы Караваджо видел в римской церкви Санта-Мария ин Трастевере. Но написанная Каваллини в здешнем храме фреска «Распятие апостола Андрея» не произвела на него особого впечатления. Здесь же находилось «Снятие с креста» неаполитанца Колантонио, работавшего во второй половине XV века и считавшегося учителем Антонелло да Мессины. Караваджо вспомнил свою одноимённую работу и лишний раз убедился в правоте собственного толкования евангельского сюжета, свободного от всяких условностей и приближённого к реальной жизни простого люда.
Неаполитанский университет и монастырь Сан-Доменико Маджоре давно пользовались известностью как центры вольнолюбивой мысли и новых идей. При монастыре имелась богатейшая библиотека. При первом знакомстве настоятель поведал художнику, что в этом доминиканском монастыре в разное время работали Фома Аквинский, автор знаменитой «Суммы теологии», учитель Томмазо Кампанеллы Бернардино Телезий и, наконец, Джордано Бруно до своего бегства из Италии.
Для работы над большим полотном художнику было выделено просторное помещение с выходом на внутренний монастырский дворик. До сих пор не выяснено, кто являлся заказчиком великолепного полотна да и был ли таковой. По всей видимости, своей новой работой Караваджо намеревался отблагодарить семейство Колонна, которое в трудную минуту не раз приходило ему на выручку. Кроме того, была ещё одна причина, сподвигнувшая его на написание картины. От прибывшего в Неаполь Джустиньяни он узнал о смерти старого друга Гвидобальдо дель Монте и решил посвятить новое произведение его светлой памяти. Сколько незабываемых часов было проведено на научной половине дворца Мадама у добряка Гвидобальдо, к которому часто наведывались Галилей, Кампанелла, Делла Порта и другие великие умы, ставшие вместе с ботаником Федерико Чези основателями выдающегося научного содружества — академии Линчей (Рыси), которая объединила под своей эгидой многих единомышленников учёных и пытливых испытателей, поистине обладавших острым умом и зрением рыси.
Мощная дорическая колонна слева красноречиво говорит, кого имел в виду художник при написании картины. Берясь за религиозный сюжет и памятуя о беседах у Гвидобальдо дель Монте, Караваджо смело и даже с вызовом, словно картина писалась им для себя, решительно отказался от всей условности, нарочито внеся сцены, выхваченные из гущи повседневной жизни неаполитанской улицы.