Утром 22 июня все четыре полка получили боевую задачу и перелетели навстречу немецкому наступлению. Уже в тот же день дивизия включилась в боевые действия. Наиболее удачно действовал 163 иап, который вместе со 160 полком получил задачу по прикрытию города Минска. В первый день пилоты 163 полка одержали несколько побед. Два Ju 88 ближе к вечеру над Минском сбил лично командир дивизии Захаров. Через день, 24 июня И-16 163 ИАН сбили в течение дня двадцать одну вражескую машину. Такое количество по признанию Захаром нс удавалось сбить за один день в последующие годы войны даже составом целой истребительной дивизии. Организованное противодействие давало свои плоды — в большинстве случаев И-16 в воздухе имели больше побед чем потерь. Однако непрекращающиеся бомбардировки аэродромов, на которых базировались эти истребители, вели к их неуклонному сокращению. Именно уничтожение самолетов на земле было бесспорным успехом немецкой авиации. Другой причиной высоких потерь являлась необходимость посылать истребители для сдерживания танковых и моторизованных колонн, которые, как правило, были хорошо защищены подвижными средствами ПВО. Уже через полмесяца после начала военных действий полки 43-й дивизии имели лишь по 15-20 боеспособных машин. К этому времени боевая деятельность дивизии была оценена командованием ВВС Западного фронта (с началом войны округа получили название фронтов) в следующей характеристике: «43-я истребительная авиадивизия выполняла задачи по отражению и уничтожению авиации противника в воздухе на подступах к Минску, Пуховичам, Бобруйску. Могилеву, Смоленску и Вязьме. Сопровождала бомбардировочную авиацию, уничтожала авиацию противника на аэродромах и живую силу на фронте, вела разведку и прикрывала наземные войска. 43-я дивизия произвела 4638 самолето-вылетов с общим налетом 5956 часов. За этот период сбила в воздушных боях 167 самолетов противника, потеряв своих: 63 самолета уничтожено на земле, 26 сбито в воздушных боях, в катастрофах — трех летчиков.»
I-16 type 5 downed in summer 1941.
German soldier inspects I-16 type 24.
Leutenant Vershinin scored two Ju 88 and one Bf 109 during first days of the war.
F. Z. Kalugin in the cockpit of his I-16 type 10. Summer 1941.
Вообще, нападение на Советскую Россию оказалось не столь безболезненным для немецких ВВС. За периоде 22 июня по 5 июля 1941 года Германия потеряла 807 самолетов всех типов, а за период с 6 по 19 июля — 477. При этом не учтены потери авиации германских союзников, например Румынии, выступившей против СССР в южной части его западной границы. Немецкой и румынской авиации на южном участке противостояли ВВС Одесского военного округа и ВВС Черноморского флота. Непосредственным прикрытием границы занимались истребители 20-й и 21-й смешанных авиадивизий.
Почти 300 И-16 этих дивизий были основой истребительной авиации Одесского военного округа. Летчики 21-й САД в первый день войны сбили более 20 вражеских самолетов, через месяц боев на счету дивизии насчитывалось 150 побед. К этому сроку, когда наступление румынских войск было остановлено на подступах к городу Одессе, основной силой, сдерживающей вражескую авиацию на южном участке фронта, стал 69 ИАП из состава 21 САД. 69 иап, имеющий на 22 июня 1941 года в своем составе 70 И - 16 и 5 МиГ-3 в течение трех месяцев обороны Одессы не только защищал город, но и выполнял многочисленные вылеты по противодействию вражескому наступлению.
Только в воздушных боях пилоты 69 ИАП сбили за этот период 94 немецких и румынских самолета. Командир полка, Лев Шестаков, освоил И-16 еще а 1936 году. В 1937 году он воевал в Испании, где совершил 150 боевых вылетов, провел 90 воздушных боев, имел 39 воздушных побед, из них 8 лично и 31 в группе. В небе под Одессой сбил еще 3 самолета лично и 8 в группе. До своей гибели 13 марта 1944 года Лев Шестаков имел 23 личные победы и 44 в группе.
Успешное наступление немецких войск в глубину территории Советского Союза уже через месяц ведения военных действий позволило немцам приступить к бомбардировке советской столицы. Советским командованием для обороны Москвы с воздуха был образован 6-й истребительный авиакорпус противовоздушной обороны (6-й ИАК ПВО). Самолеты истребители этого авиакорпуса были расположены на аэродромах вокруг Москвы в радиусе 100- 120 километров. По состоянию на 10 июля 1941 года в составе 6-го ИАК насчитывалось 783 истребителя — из них И-16 223 экземпляра. 22 июля состоялся первый ночной налет на Москву, в котором участвовало 250 немецких бомбардировщиков.