Низкие холмы и сельскохозяйственные угодья к северу от Шарпсбурга, где утром произошел бой, теперь удерживались федералами. Настала очередь Бернсайда атаковать, причем прямо по центру и справа от Ли. Но ни ему, ни Макклеллану не пришло в голову обследовать ручей Антиетам на предмет бродов, и с часу дня он посылал бригаду за бригадой через узкий каменный мост под градом огня конфедератов. После полудня один из командиров бригады наконец обнаружил брод Снавели, расположенный в полутора милях ниже по течению, а многие солдаты обнаружили, что они могут перейти ручей вброд, "не замочив пояса во многих местах", вместо того чтобы получить пулю на мосту. Но Бернсайду потребовалось два часа ожесточенных боев, чтобы переправить свои войска на западный берег ручья и сформировать их, дав Ли время перебросить часть своих людей с левого фланга, где атаки союзников стихли, в центр и вправо. К тому времени, когда атака Бернсайда достигла юго-восточного угла Шарпсбурга, Ли разыграл свою последнюю карту и отправил в бой дивизию А. П. Хилла, которая быстрым маршем двигалась от Харперс-Ферри. Неожиданная атака Хилла на левый фланг Бернсайда отбросила федералов к мосту, который они с такими тяжелыми потерями перешли днем ранее. Макклеллан, не желая рисковать своими резервами в конце дня и все еще полагая, что Ли превосходит его числом, не стал предпринимать новую атаку, хотя у него были силы для ее проведения. Бернсайд удерживал свой плацдарм, Ли по-прежнему удерживал Шарпсбург, хотя его позиции были сведены к непрочному периметру. Армия Макклеллана понесла почти 12 500 потерь, армия Ли - более 10 000, что составляло чуть более 30 процентов его сил. Шарпсбург, или Антиетам, стал самым кровопролитным днем сражения в американской истории.
С наступлением ночи носилки и кареты скорой помощи пытались забрать раненых в рамках неофициального перемирия. Его штаб теперь находился в разрушенном городе, и Лонгстрит и несколько других его генералов призывали Ли немедленно отступить через Потомак. Он просто ответил, грубовато для него: "Джентльмены, мы не будем переходить Потомак сегодня вечером. ... . . Если Макклеллан захочет сражаться утром, я снова дам ему бой. Вперед!" Это была решимость, а возможно, и гордыня - единственный грех, от которого Ли не был застрахован. Он потерял почти четверть своей армии за один день сражения - по словам Лонгстрита, "восемнадцатичасовая борьба, слишком страшная, чтобы о ней думать". В любом случае, на следующий день ни одна из армий не была в состоянии возобновить сражение. В ночь на 18 сентября Ли окончательно смирился с реальностью и отвел свою армию за Потомак. Адъютант Стюарта Герос фон Борке описал этот отход как вагнеровскую сцену: "Переход через Потомак был одним из тех великолепных зрелищ, которые можно увидеть только на войне. Весь пейзаж был освещен яркими бликами от горящих домов Уильямспорта, подожженных вражескими снарядами. Высоко над головами переправляющейся колонны и темными водами реки пылающие бомбы проносились в воздухе параболами пламени, а призрачные деревья демонстрировали на фоне красного неба все свои конечности и листья".