5 апреля Тухачевский вступает в командование 5-й армией. Начальниками стрелковых дивизий армии были Чапаев (25-я сд) и Эйхе (26-я сд). В рамках общего контрнаступления Восточного фронта 5-я армия перешла от отступления к наступлению, провела 28 апреля – 13 мая совместно с Туркестанской армией Бугурусланскую операцию 1919 г. и разгромила группу генерала Войцеховского. В дальнейшем 5-я армия обеспечивала проведение Белебейской операции Туркестанской армии и Сарапуло-Воткинской операции 2-й армии. В июне 5-я армия проводит Бирскую операцию против превосходящих сил белых и обеспечивает выход Красной армии к Южному Уралу.
В конце июня-начале июля 5-й армии было приказано осуществить главный удар в наступлении Восточного фронта. Тухачевский провёл Златоустовскую операцию, в результате которой были сорваны попытки Западной армии белых закрепиться вдоль Уральского хребта. Позднее Н.Е. Какурин, которого Никита еще встретит и здесь, и в Тамбове, обращает внимание на искусный учёт и использование местных условий, смелую и оригинальную группировку сил командованием 5-й армии при построении плана операции в армейском масштабе. Операция строилась на внезапности, все документы разрабатывал лично командующий армией и доводил до работников штаба лишь то, что их непосредственно касалось. В результате двух недель боёв был взят Златоуст, 5-я армия взяла три тысячи пленных, её потери составили менее 200 человек убитыми, ранеными и пропавшими без вести.
Следует отметить, что в ходе проведения операции 26-я стрелковая дивизия после быстрого марша по долине Юрюзань в районе села Насибаш попала в полуокружение и в течение 3 дней была вынуждена обороняться в таком положении. Угроза 26-й была снята с подходом 27-й стрелковой дивизии.
Затем 5-я армия провела Челябинскую операцию. В ходе её проведения командование белых приняло решение преднамеренным отступлением заманить 5-ю армию в окружение и разгромить. Для решения этой задачи в составе белой Западной армии создавались ударные группы под командованием Войцеховского и Каппеля. 24 июля 27-я сд (стрелковая дивизия) 5-й армии взяла Челябинск. После этого командование белых приступило к выполнению своего замысла, и части Войцеховского и Каппеля окружили Челябинск вместе с вошедшими в него частями красных. Челябинск красным удалось сохранить за счёт мобилизации местных рабочих. Положение было выправлено после подхода частей 5-й сд и 35-й сд 5-й армии и удара 21-й сд 3-й армии, направленной приказом командующего Восточным фронтом красных М. В. Фрунзе в обход группы Войцеховского. В результате войска белых потерпели поражение. За эту операцию Тухачевский был награждён орденом Красного Знамени.
После этого Восточный фронт красных силами 5-й армии Тухачевского и 3-й армии начали Петропавловскую операцию. Первоначально войска 5-й армии форсировали реку Тобол и за 10 дней продвинулись на 130–180 км, однако войска белых перешли в контрнаступление и попытались окружить 5-ю армию, которая была вынуждена отступить обратно за реку Тобол. Лишь после пополнения войск красные смогли возобновить наступление и взять Петропавловск.
После этого наступление красных фактически приобрело характер преследования, причём оно велось силами авангардных частей из кавалерии и пехоты, посаженной на сани. Колчаковское правительство отказалось от обороны Омска и эвакуировалось на восток, в итоге 30-тысячный гарнизон Омска сдал город 27-й дивизии красных, совершившей марш-бросок в 100 км, без боя.
За победу над Колчаком Тухачевский был награждён Почётным революционным оружием.
Главком С. С. Каменев 20 марта 1920 года докладывал В. И. Ленину, что планируется назначить командующим Западным фронтом М. Н. Тухачевского, а 26 марта Реввоенсовет Республики отметил, что «Западный фронт является в настоящее время важнейшим фронтом Республики».
25 апреля 1920 г. польский Юго-Восточный фронт перешёл в наступление на Украине против советского Юго-Западного фронта (ЮЗФ) (командующий А. И. Егоров, член РВС И. В. Сталин), 6 мая поляки заняли Киев. 28 апреля Главное командование Красной армии назначило наступление Западного фронта на 14 мая до завершения всех мероприятий по подготовке, чтобы оказать немедленную помощь отступавшему ЮЗФ. Тухачевский вступил в командование Западным фронтом 29 апреля. В ходе наступления против польского Северо-Восточного фронта правофланговая 15-я армия А. И. Корка заняла район т. н. Смоленских ворот южнее Полоцка, однако из-за отсутствия резервов этот успех не получил развития. В центре 16-я армия форсировала Березину, но к 27 мая польский контрудар заставил её отойти обратно. Неудачный исход Майской фронтовой операции явился следствием недооценки сил противника, сосредоточившего крупные силы для подготовки своего наступления против Западного фронта. В то же время наступление Запфронта заставило польское командование перебросить две с половиной дивизии со своего Юго-Восточного фронта, ослабив тем самым наступление на Украине.