Первое место между вельможами московскими занимали князья Шуйские, потомки тех Суздальско-Нижегородских князей, которые были лишены своих отчин великим князем Василием Дмитриевичем, так долго не хотели покориться своей участи и только при Иоанне III вступили в службу московских великих князей. Способности, энергия и честолюбие были наследственными в этом знаменитом роде. Главою его в это время был князь Василий Васильевич при великом князе Василии, отличившийся защитою Смоленска от Литвы.
Овладев Смоленском, Василий III поставил здесь наместником князя Василия Шуйского. После поражения русского войска при Орше многие лучшие люди в Смоленске завели сношения с литовцами, приглашая их взять назад город и обещая им со своей стороны деятельную помощь. Василий Шуйский, узнав об этом, схватил главных заговорщиков. Когда же литовцы явились перед городом, он велел повесить арестованных смольнян на городской стене с теми самыми подарками, которые они недавно получили от великого князя московского: одни, например, висели в дорогих собольих шубах, у других на шее были привязаны серебряные ковши... После этого изменников в городе не оказалось, и литовский отряд должен отступить ни с чем.
От такого человека можно было ожидать, что он не станет очень стесняться и для достижения собственных личных целей. И действительно, уже в седьмой день по кончине Елены Василий Шуйский вместе с братом Иваном и другими распорядился насчёт её любимца: князь Оболенский и сестра его Аграфена были схвачены, несмотря на протестующие просьбы державного беззащитного отрока. Оболенский умер в заключении. Сестру его отправили в Каргополь и постригли в монахини. Заключённые в правление Елены князь Иван Бельский и князь Андрей Шуйский были освобождены. Бельский-Гедиминович не захотел оставаться спокойным зрителем распоряжений Шуйского-Рюриковича, захотел распоряжаться и сам. Соединившись с митрополитом Даниилом и дьяком Фёдором Мишуриным, он стал подговаривать Иоанна возвысить званием некоторых из лиц, ему дружелюбных. Шуйские, хлопотавшие о повышении только своих родственников и доброхотов, озлобились на Бельского. «Встала, — говорит летописец, — вражда между боярами великого князя». Сторона Шуйских была сильнее, и Бельский снова попал в заключение, а советники его разосланы по деревням. Дьяка Мишурина Шуйские велели боярским детям и дворянам ободрать на своём дворе и нагого положить на плаху: ему отрубили голову без государева приказания. Митрополит Даниил остался пока нетронутым.
Василий Шуйский умер в октябре 1538 года, и влияние его перешло к брату его, князю Ивану. Новый правитель низложил митрополита Даниила, приверженца Елены (в феврале 1539 года), и сослал его в Волоколамский монастырь, где он был прежде игуменом. Там его заставили написать грамоту, в которой он отрекался от митрополии не по болезни или немощи, но по сознанию своей неспособности к такому высокому служению. Эта грамота подписана бывшим митрополитом 26 марта, а между тем уже 9 февраля был поставлен новый митрополит Иоасаф Скрипицын из игуменов Троицкого монастыря. Святители, поставлявшие Иоасафа, немало погрешили в том, что, уступая давлению мирской власти, избрали и поставили нового митрополита прежде, нежели прежний отрёкся от своей кафедры.
Свергнув Даниила, князь Иван Шуйский, без сомнения, рассчитывал иметь в избранном по его желанию первосвятителе верного союзника и твёрдую опору, но ошибся. Иоасаф вместе с некоторыми боярами в июле 1540 года осмелился ходатайствовать перед государем об освобождении Бельского: Бельский был освобождён и появился во дворце. Застигнутый врасплох, Шуйский принуждён был примириться с тем, чего уже нельзя было переделать, но в досаде перестал ездить к государю и советоваться с боярами. Правление перешло к Бельскому и митрополиту Иоасафу, ставшими «первосоветниками» государя. По ходатайству новых правителей освобождены были из темницы жена и сын удельного князя Андрея Ивановича Старицкого, причём Владимиру Андреевичу возвращён был даже отцовский удел. В то же время была оказана милость и другому удельному князю — Димитрию, сыну Андрея Ивановича Углицкого, племяннику Иоанна III, около 50 лет сидевшему в оковах в Вологде: с несчастного страдальца сняли оковы, но темница всё-таки не отворилась для него. В правление Бельского Пскову был возвращён его старинный самосуд с дозволением судить уголовные дела выборным целовальникам (присяжным), помимо великокняжеских наместников и тиунов их. Правитель думал возвратить на родину и брата своего, Семёна Фёдоровича Бельского. Но Семён давно уже строил козни против Москвы на Литве и в Турции, поднимая недругов против своего отечества.