Как бояре рассчитывали на слабость женского правления, так ещё более рассчитывали на это внешние враги. Борьбу с Москвой начало Польско-Литовское государство.
Новый великий князь московский отправил к королю польскому Сигизмунду сына боярского Заболоцкого с извещением о смерти отцовой и о своём восшествии на престол. Заболоцкому дан был между прочим такой наказ:
С послами, приезжавшими от польско-литовских панов к московским боярам, а также с посланцем, ездившим объявлять о вступлении на престол Иоанна, было заявлено желание мира между Московским и Польско-Литовским государствами, но требовалось, чтобы послы литовские приехали в Москву, как это водилось; послана была даже опасная грамота на этих послов. В Литве со своей стороны требовали, чтобы послы были присланы из Москвы и чтобы мир был заключён на условиях договора между Казимиром и Василием Васильевичем, то есть с отречением от всего, завоёванного Иоанном III и Василием III. Следствием подобных отношений была, разумеется, война. Перемирие истекло, сношения прекратились, и война началась летом 1534 года по тогдашнему обыкновению, опустошением. Сигизмунд заключил союз с крымским ханом Саип-Гиреем. Война эта, ведшаяся с переменным успехом, не ознаменована была, впрочем, ничем важным. Существенные успехи с обеих сторон ограничились тем, что русские построили на полоцкой земле города Себеж и Велиж, а литовцы взяли Гомель и Стародуб. Наконец, после переговоров, тянувшихся два месяца, после многих споров в Москве заключено было перемирие на пять лет — от Благовещеньева дня 1537 до Благовещеньева дня 1542 года.
Московское правительство считало необходимым поспешить с заключением перемирия с Литвою для того, чтобы иметь возможность управиться с Казанью и Крымом, более опасными соседями. В Крым отправлен был боярский сын Челищев с известием о восшествии на престол Иоанна IV. Русский посол должен был бить челом хану Саип-Гирею, чтобы он учинил себе нового великого князя братом и другом, как великий князь Василий был с Менгли-Гиреем, Челищев отправлен был в Крым в январе, а в мае татары уже разоряли русские области по реке Проне, но были прогнаны. Скоро, однако, в самом Крыму произошла усобица между ханом Саип-Гиреем и старшим из Гиреев — Исламом. Орда разделилась между соперниками, и это разделение было выгодно для Москвы, потому что хотя оба хана следовали прежним разбойничьим привычкам и ни от одного из них нельзя было надеяться прочного союза, тем не менее силы крымчан были разделены. Но Ислам вскоре был убит; тогда Саип-Гирей, став один ханом в Крыму, послал сказать великому князю московскому: «Если пришлёшь мне, что вы посылали всегда нам по обычаю, то хорошо, и мы по дружбе стоим; а не придут поминки (дары) к нам всю зиму, то мы сами искать пойдём, и если найдём, то ты уже потом не гневайся. Не жди от нас посла, за этим дела не откладывай; а станешь медлить, то от нас добра не жди. Теперь не по-старому с голою ратью татарскою пойдём: кроме собственного моего наряду пушечного, будет со мною счастливого хана (султана турецкого) 100 000 конных людей... Казанская земля — мой юрт, и Сафа-Гирей царь — брат мне. Так ты б с этого дня на Казанскую землю войной больше не ходил; а пойдёшь на неё войною, то меня на Москве смотри». Таким образом, с единовластием Саип-Гирея началось вмешательство крымских ханов в дела казанские; потому что мысль об освобождении Казани от русских и соединении всех татарских орд в одну или, по крайней мере, под одним владетельным родом была постоянной мыслью Гиреев, к осуществлению которой они стремились при первом удобном случае.