С первых дней Алтайской миссии архимандрит Макарий занимался переводами богослужебных книг на местные наречия, столкнувшись при этом с немалыми трудностями. В первую очередь это большое количество диалектов племен, проживающих в ареале работы миссии, и отсутствие грамматик. По каждому из диалектов приходилось составлять словари и проводить языковой сравнительный анализ, прежде чем выбрать для переводов понятные всем слова.
За время пребывания на Алтае архимандритом Макарием на телеутское наречие почти полностью было переведено Четвероевангелие, многие места из Деяний и посланий апостольских, многие псалмы и выборочные главы из Ветхого Завета, краткий катехизис митрополита
Филарета (Дроздова), Десять заповедей, Символ веры и другие молитвы.
Однако в ходе работы над переводами Макарий пришел к выводу, что гораздо эффективнее обучать инородцев русскому языку и потом учить их на русском языке читать молитвы и богослужебные книги. На местных диалектах зачастую было сложно передать без искажений смысл евангельских истин.
По собственной инициативе архимандрит Макарий составил несколько пособий для обучения алтайцев русскому языку. Основные из них – «Начальное учение человеком, хотящим учиться книг Божественного Писания» и «Алфавит Библии», в которых Священное Писание цитировалось на русском языке.
Он писал московскому митрополиту Филарету: «Одно из важнейших дел, составляющих службу Миссии, есть обучение новокрещеных инородцев грамоте не только природных наречий их, но и славянской и русской, потому что они призваны участвовать в общественном богослужении нашей Церкви, совершаемом на славянском языке».
Вдохновленный своей идеей, в 1837 году архимандрит Макарий приступил на Алтае к важнейшему делу своей жизни – переводу Ветхого Завета с еврейского языка на русский. Он начал с книги Иова, в следующем году перевел на русский язык книгу пророка Исайи и отправил тексты в Петербург для ознакомления в Синоде.
За несколько лет работы на Алтае у него появились соображения и о том, как для пользы общего дела осуществлять подготовку миссионеров на всероссийском уровне. Двух молодых сотрудников, Ландышева и Нигрицкого, отец Макарий хотел немедленно отправить на учебу в Москву, где они изучали бы физику, анатомию, медицинские науки, а также еврейский, немецкий, французский и арабский и другие необходимые для переводческой деятельности языки.
Митрополит Филарет деликатно скорректировал эти планы, посоветовав оставить молодых людей в миссии, на Алтае, и пожелав, чтобы «вы, отец Макарий, были для Нигрицкого и Ландышева семинарией, академией и университетом и чтобы они оправдали ваши надежды».
План по реорганизации миссионерского дела в России, получивший название «Мысли о способах к успешному распространению христианской веры между евреями, магометанами и язычниками в Российской державе», был отправлен в Петербург. Вскоре отец Макарий и сам заторопился в Северную столицу, чтобы лично представить свой проект и переводы Библии в Синоде.
К тому же ему нужно было подправить здоровье: к хроническим легочным заболеваниям прибавились проблемы со зрением.
Летом 1839 года архимандрит Макарий появился в Петербурге, где его грандиозные идеи вызвали неоднозначную реакцию.
Проект по реорганизации миссионерской деятельности, который в наше время давно принят как руководство к действию, в начале XIX века многим показался слишком оригинальным и даже радикальным.
План во многом основывался на мыслях о необходимости перевода всей Библии на русский язык, что возвращало членов Синода к перипетиям в Библейском обществе.
В 1824 году по инициативе митрополита Санкт-Петербургского Серафима (Глаголевского) деятельность Библейского общества была приостановлена. С церковнославянского языка на русский были переведены и напечатаны только тексты Нового Завета. Дальнейшую работу над переводами Синод признал «нецелесообразной».
Многие придерживались мнения, что простому народу полезно читать Ветхий Завет именно на старославянском языке, языке богослужений.
Появление из Сибири архимандрита Макария с кипой переводов из Ветхого Завета и его настойчивость вызвали такой гнев митрополита Серафима, что он угрожал выслать миссионера из Петербурга с жандармами.
Отец Макарий, как обычно, сильно горячился: в устных беседах и письменных посланиях в Синод он утверждал, будто бы многие бедствия: наводнение в Петербурге, пожар Зимнего дворца, восстание декабристов, недороды, холера – это кара Божия за прекращение работы над переводами и изданием Библии на русском языке.
По свидетельству писателя и путешественника А. Н. Муравьева, который в то время встречался с отцом Макарием, тот находился «под влиянием экстаза или вдохновения».
В конце концов архимандрита Макария действительно выслали из Петербурга с предписанием отправиться к месту своего служения с остановкой в Москве не более чем на три месяца. В Москве ему было разрешено оставаться для сбора пожертвований для Алтайской миссии под личную ответственность московского митрополита Филарета.