Во время Октябрьской революции Покровский разрабатывал проекты постановлений и декретов Московского ВРК (о политике в области печати, по поводу изъятия денег из Государственного банка для зарплаты рабочим и служащим и т. д.), обращение к населению города. Также он подготовил опубликованные в «Известиях Московского ВРК» статьи «Демократический мир», «Европа и вторая революция», «В Москве», «Успехи революционных войск», в которых анализировал ход революционных событий в Москве и международную оценку русской революции. Вечером 27 октября, получив ультиматум командующего Московским военным округом полковника К. И. Рябцева и поняв, что контрреволюционно настроенный гарнизон Московского Кремля готов выступить против сил Красной гвардии, первым высказался на заседании Московского ВРК за необходимость решительных боевых действий.
С 3 по 10 ноября был редактором «Известий Московского ВРК»; 5 ноября Московский ВРК делегировал Покровского в комиссию по установлению взаимоотношений консулов иностранных государств и ВРК, что стало предпосылкой для назначения его комиссаром по иностранным делам. В сам состав Московского ВРК введён 11 ноября. 14 (27) ноября объединённый пленум Московских Советов рабочих депутатов и солдатских депутатов избрал его председателем Моссовета. В ноябре 1917 избран в Учредительное собрание. С ноября 1917 по март 1918 продолжал находиться на посту председателя Московского Совета.
3 декабря 1917 Л. Д. Троцкий специальной телеграммой вызвал Покровского в Брест-Литовск для участия в делегации РСФСР на мирных переговорах. До 29 января 1918 Покровский работал в подкомиссиях по политическим, экономическим и правовым вопросам. Некоторое время был солидарен с группой возглавляемых Николаем Ивановичем Бухариным «левых коммунистов», выступавших против подписания Брестского мирного договора с Центральными державами.
Хотя Покровский считал, что без всеевропейской социалистической революции Советское государство не сможет устоять перед агрессией империалистических государств, у него всё же оставались сомнения насчёт ближайшего успеха революции в Западной Европе, поэтому требовал укрепление обороноспособности страны. Выступая за продолжение революционной войны с Германией и Австро-Венгрией и против подписания мира на германских условиях, Покровский крайне негативно оценивал заявление Троцкого о выходе Советского правительства из войны и роспуске армии: «Я не стал разбираться, чего тут больше, наивности или трусости (было достаточно и того и другого), но тоже с откровенностью заявил, что этого я во всяком случае не подпишу». В ночь с 4 на 5 марта выступил на Московской партийной конференции с отстаивавшим платформу «левых коммунистов» содокладом, в котором утверждал, что революция погибнет в случае заключения мира, но также призвал к устранению раскола. Позиция Покровского была отвергнута большинством делегатов конференции, поддержавшим ленинские предложения. Подписание мирного договора было расценено Покровским как «морально ужасное до невероятных пределов».
С образованием 11 марта 1918 Совнаркома Москвы и Московской области Покровский стал его председателем и пребывал на этом посту до мая 1918. Поскольку компетенция всероссийских правительственных и московских исполнительных органов перекрывались, во избежание конфликтов Московский СНК был упразднён 20 мая 1918. Покровский был введён в состав правительства и назначен заместителем наркома просвещения РСФСР. В дальнейшем он продолжался на этой должности до конца жизни (1932), совмещая эту работу с научно-преподавательской деятельностью в качестве профессора Московского государственного университета и некоторых других учебных заведений. В Совнаркоме Покровский отвечал за сферу науки и высшего образования.
Покровский был одним из организаторов Социалистической (1918, с 1924 - Коммунистической) академии, Государственного учёного совета (1919), Института истории АН СССР, Института красной профессуры (1921). В различные годы был председателем президиума Коммунистической академии, ректором Института красной профессуры (с 1921), председателем Общества историков-марксистов (с 1925), заведующего Центрархивом (с 1922) и возглавлял ряд других организаций в сфере науки и идеологии. Кроме того, он являлся редактором исторических журналов «Красный архив», «Историк-марксист», «Борьба классов» и членом Главной редакции БСЭ; активно участвовал в деятельности Истпарта, Института Ленина и множества других научных учреждений.
М. Н. Покровский был инициатором чисток в академии наук и так называемого "Академического дела", когда органами ОГПУ была арестована большая группа учёных-историков: "Надо переходить в наступление на всех научных фронтах. Период мирного сожительства с наукой буржуазной изжит до конца".