Однако персы и их союзники пользуются господством на море, и спартанский царь Агид III, союзник персов, уже собирается переправиться им на помощь. Мемнон оказывает македонцам упорное сопротивление, но гибнет при осаде Митилены на Лесбосе в 333 г.
Битва при Иссе и завоевание Финикии. Хотя тыл войска не совсем обеспечен, Александр идет дальше на восток и завоевывает Киликию. В ноябре 333 г. до н. э. в битве при Иссе, в горных проходах, отделяющих Малую Азию от Сирии, Александр разбивает «самого великого царя» Дария III, который первый покинул поле боя, дав знак персидскому войску к беспорядочному бегству. Македонская конница захватывает в Дамаске мать, жену, сына и дочерей Дария III и его казну.
После сокрушительного поражения Дарий решился на переговоры и предложил Александру Малую Азию и огромный выкуп за своих близких. Александр в ответ предложил ему покориться. Здесь уже окончательно проявляется стремление Александра к мировому господству, его нежелание останавливаться у какого-то промежуточного рубежа.
Затем Александр поставил себе задачу уничтожить господство Персии на море, которое ей удавалось поддерживать благодаря большому финикийскому флоту. Александр со своей армией не стал преследовать Дария, а двинулся на юг вдоль побережья Средиземного моря, покоряя финикийские города. Библ, Сидон и Арад не оказали сопротивления и сохранили свои органы власти.
Весной 332 г. финикийский флот перешел на сторону македонцев. Серьезное сопротивление оказал только Тир, находящийся на острове. Однако после девятимесячной осады он был взят и разрушен в том же 332 г. В результате Александр установил господство не только на суше, но и на море, что позволило беспрепятственно получать пополнения и снабжение из Македонии и Греции. В 332 г. македонский флот смог отвоевать у персов Хиос и Лесбос.
Покорение Египта. После взятия Газы в 332 г. до н. э. Александр вступил в Египет, который незадолго до этого вновь попал под господство персов после недолгого периода независимости. Поэтому египтяне встретили Александра как освободителя и сатрап Египта без боя покорился новому завоевателю. За время своего пребывания в этой стране полководец основывает недалеко от дельты Нила на берегу Средиземного моря новую столицу страны Александрию, которой было суждено блестящее будущее. Египетские жрецы возложили на Александра в Мемфисе двойную корону египетских фараонов, а оракул Амона в оазисе Сива провозгласил его богом. Хотя македонские цари и вели свое происхождение от Геракла, в Македонии, а тем более в Греции не было распространено представление о божественности царей. Александр в данном случае порывает с эллинской традицией, поворачиваясь лицом к Востоку. Это вызывает недовольство в его окружении. Македонские аристократы считали царя первым среди равных, и не признавали какого-то особого происхождения македонских царей.
Битва при Гавгамелах и завоевание Ирана. Весной 331 г. до н. э. Александр отправляется из Египта в сторону Месопотамии, для решительной схватки с Дарием. В октябре 331 г. в Северной Месопотамии у местечка Гавгамелы произошло решающее сражение. За счет подкреплений из Македонии и Греции армия Александра к тому времени увеличилась и составляла, очевидно, около 80 тыс. человек, но все равно по численности уступала персидской. Дарий использовал все резервы, его ударной силой были индийские боевые слоны и серпоносные колесницы, наводившие ужас на врагов.
Эта битва была самой упорной из всех, и исход ее долгое время был неясен. Дисциплинированное греко-македонское войско расступилось в нужный момент, и серпоносные колесницы не нанесли ему заметного ущерба. Слоны были обращены вспять и внесли сумятицу в ряды персов. Александр рвался к Дарию, чтобы лично сразиться с ним, но это ему не удалось; Дарий III не выдержал натиска и отступил в Экбатаны в Мидии, где надеялся набрать войско для противодействия Александру. Также в октябре 331 г. спартанский царь Агис III был разгромлен македонским наместником Антипатром в битве под Мегалополем на Пелопоннесе.
После этого Александр вошел в Вавилон, где был признан «царем четырех стран света»; этот город Александр впоследствии и избрал своей резиденцией и столицей огромной державы. Персидское государство рухнуло, и его столицы стали одна за другой сдаваться на милость завоевателя: в Экбатанах и Сузах он не встретил серьезного сопротивления. Из Суз им была возвращена в Афины знаменитая скульптурная группа тираноубийц, которая была вывезена с афинского Акрополя еще в 480 г. до н. э. по распоряжению царя Ксеркса. Этим символическим актом Александр стремился продемонстрировать свое уважение к Афинам и подчеркнуть провозглашенную цель своего похода: месть персам за поруганные греческие святыни.