Полигонные испытания опытного образца начались в августе 1957 года. Совмещение конструкторских (заводских) испытаний серийного комплекса с совместными (государственными) позволило завершить весь объем испытаний 28 ноября, всего через пять месяцев после поставки на полигон опытного образца ЗРК. Комплекс СА-75 «Двина» с ракетой 1Д (В-750) был принят на вооружение ПВО страны и ПВО Сухопутных войск Постановлением ЦК КПСС и Совмина СССР от 11 декабря 1957 года. Затянувшиеся испытания на полигоне мало повлияли на уже развернутое производство: задание на 1957 год было в значительной степени выполнено — удалось изготовить три четверти из 40 заданных ЗРК и 621 из заказанных 1200 ракет. С 1958 года комплексы СА-75 в массовом количестве поставлялись в войска и вскоре стали основным оружием войск ПВО страны. За создание С-75 Б. В. Бункину и П. Д. Грушину были присвоены звания Героев Социалистического Труда, многие разработчики были удостоены Ленинской премии, а ОКБ-2 награждено орденом Ленина.
Нормативное время развертывания (свертывания) ЗРК в составе антенного поста, кабины станции наведения ракет с настройкой аппаратуры, дизель-электростанций, РПУ, шести ПУ составляло шесть часов. Позднее его сократили до четырех, а затем довели до 2 часов 20 минут. На соревнованиях ракетчикам удавалось развернуться за 30 минут.
Постановлением Совмина СССР от 22 мая 1959 года комплекс С-75 «Десна» (С-75Н) с ракетой В-750ВН (13Д) был принят на вооружение. В 1960 году были проведены работы по обеспечению снижения нижней границы зоны поражения комплекса С-75. Введение нового режима стрельбы позволило успешно применять этот тип ЗРК во Вьетнаме. В 1964 году для ракеты были приняты новый импульсный радиовзрыватель и новая боевая часть с возросшей массой в 191 кг.
Работы по новому варианту комплекса, названному позднее С-75М «Волхов», были начаты в 1957 году, когда по результатам проработок определилась возможность и целесообразность модернизации СНР С-75 для обеспечения характеристик, сопоставимых с характеристиками радиолокационных средств планируемой перспективной системы С-175.
Вскоре работы по системе С-175 прекратили, а основные усилия КБ-1 сосредоточили на системе с более высокими характеристиками — С-200. Для разгрузки КБ-1 А. А. Расплетин предложил провести модернизацию СНР комплекса С-75 силами возглавляемого Л. И. Горшковым ОКБ серийного завода № 304. Постановлением ЦК КПСС и Совета Министров СССР от 20 апреля 1961 года комплекс С-75М с ракетой В-755 был принят на вооружение Войск ПВО страны, а в 1962 году поступил также и в части ПВО Сухопутных войск. Комплекс обеспечивал поражение целей, летящих со скоростью до 2300 км/ ч в диапазоне высот от 3 до 30 км на дальности от 12 до 40 км. Дальность стрельбы по дрейфующим аэростатам была доведена до 43 км.
Находившиеся в войсках комплексы С-75 «Десна» постоянно дорабатывались как на местах дислокации, так и при проведении плановых ремонтов на заводах Министерства обороны, что позволило поддерживать боевые возможности всех комплексов С-75 «Десна» практически на уровне созданных позднее комплексов С-75М «Волхов». Разработка системы с расширенными боевыми возможностями на базе систем «Десна» была начата в соответствии с Постановлением СМ СССР от 4 июня 1963 года. Комплекс под обозначением С-75Д с ракетами типа В-755, В-755У с нижней границей поражения в 300 м и скоростями целей до 2000 км/ч был принят на вооружение в 1969 году.
ЗРК С-75М1 «Волхов» позволил увеличить дальность поражения дозвуковых целей типа Ил-28 с 40 до 55 км, курсовые углы зоны поражения целей, летящих со скоростью 1500 км/ч, были расширены до 90° и до круговой зоны при обстреле дозвуковых целей. Для С-75М1 были созданы станция наведения РСН-75В1, антенный пост П1В, усовершенствованная пусковая установка СМ-90 с электросиловым приводом ЭСП-90, новые транспортно-заряжающие машины ПР-11Б и ПР-11Д. Комплекс работ по совершенствованию систем С-25 и С-75 в 1965 году был удостоен Ленинской премии.
Для комплекса С-75М2 «Волхов» были разработана ракета 5Я23 и выполнены доработки аппаратурной части комплекса для использования ракет 20ДП и более поздних модификаций. С введением ракет 5Я23 была обеспечена зона поражения: по дальности 6—76 км, по высоте — 0,05–30 км, максимальная скорость поражаемой цели — 3700 км/ч. Система зенитного ракетного оружия С-75М2 с ракетой 5Я23 (В-759) была принята на вооружение в 1971 году.