Трудно переоценить ту роль, которую инфекционные заболевания сыграли в создании и укреплении Новой Испании. Менее чем через год после Ла Ноче Тристе испанцы осадили Теночтитлан. Потребовалось семьдесят пять дней, чтобы столица мексиканцев пала. Осаждавшие разрушили значительные части города и вырезали десятки тысяч его жителей, включая большинство знати. По понятным причинам письменные отчеты Кортеса и его коллег подчеркивают роль испанцев в победе. В действительности же конкистадоры сражались вместе с несколькими мятежными государствами-притоками, которые составляли около 99,5 % сил, направленных против мексиканцев. Но и этих союзников в конце концов настигла эпидемия оспы. Конкистадоры остались здоровы. Пока мир рушился для коренного населения Центральной Америки, испанцы могли наблюдать за ужасами, а затем собирать осколки.
Оспа была только началом. В течение следующих нескольких десятилетий коренные жители Мезоамерики снова и снова страдали от смертельных эпидемий. Корь появилась в начале 1530-х годов. Болезнь, которую мексиканцы называли коколицтли (от слова на языке науатль, означающего "мор"), убила до 80 процентов жителей региона в 1545 году, став самой смертоносной эпидемией в зарегистрированной истории. Она снова вернулась в 1576-1578 годах. Францисканский монах Хуан де Торквемада описал, как "в городах и крупных населенных пунктах были вырыты большие рвы, и с утра до заката священники только и делали, что выносили мертвые тела и бросали их в рвы". Половина оставшегося населения умирала. Недавний анализ ДНК бактерий, найденных в зубах двадцати девяти жертв коколицтли, похороненных на кладбище на территории современной южной Мексики в середине XVI века, позволяет предположить, что это была инфекция, похожая на сальмонеллу. Первая зарегистрированная эпидемия гриппа произошла в 1558 году и унесла еще треть населения. Многие из коренных жителей, не погибших от инфекционных заболеваний, умерли от голода, так как урожай гнил на полях, потому что некому было его собирать. Оставшиеся в живых недоедающие люди были восприимчивы к любым болезнетворным микроорганизмам, которые могли прибыть из Испании. Масштабы совокупного опустошения трудно себе представить: коренное население Месоамерики насчитывало около 20 миллионов человек, когда прибыл Кортес, но спустя столетие оно сократилось до 1,5 миллиона.
По словам Альфреда Кросби, оспа - это "болезнь в сапогах длиной в семь лиг". Когда этот ужасный недуг впервые поражает людей, многие, казалось бы, здоровые люди в страхе бегут. Но поскольку инкубационный период болезни длится до двух недель, беженцы часто уносят вирус с собой. Таким образом, оспа опережала испанцев и опустошала целые общины. Первая эпидемия поразила империю инков в 1524 году, повергнув в смятение самое большое и сложное общество на Американском континенте. Вирус убил от 30 до 50 процентов населения, включая императора Уайну Капака, его назначенного наследника и большую часть двора. Это привело к войне за престолонаследие между двумя сыновьями Уайны Капака, в которой действующий император Уаскар был побежден своим сводным братом Атауальпой незадолго до прибытия испанцев. Писарро уже дважды пытался вторгнуться в это огромное и сложное общество, но только после того, как оспа ослабила и разделила его, он смог завоевать империю инков с сотней пеших солдат и несколькими десятками конных. Как и в Новой Испании, коренное население в течение следующего столетия подвергалось последовательным вспышкам инфекционных заболеваний, которые еще больше ослабляли их способность и решимость сопротивляться испанскому империализму.
В результате занесения инфекционных заболеваний из Европы население всей Америки сократилось на 90 процентов - с 60,5 миллиона человек в 1500 году до 6 миллионов столетие спустя. Население всего мира сократилось на 10 %. Сокращение подсечно-огневого земледелия и восстановление лесов на десятках миллионов гектаров обрабатываемых земель привели к уменьшению содержания углекислого газа в атмосфере, что видно по кернам льда, пробуренным учеными в Антарктике. Демографический коллапс привел к охлаждению глобальной температуры воздуха на 0,15 градуса Цельсия, что способствовало наступлению Малого ледникового периода в начале 1600-х годов.