Когда европейцы начали селиться в Карибском бассейне, вирусы и бактерии, развившиеся в Старом Свете после неолитической революции, перебрались через Атлантику. Таино никогда раньше не сталкивались с этими патогенами и не выработали устойчивости. Они были уничтожены волной за волной эпидемий на девственной почве. Сначала появились такие болезни, как обычные простуды и желудочные заболевания, которые имели относительно легкие симптомы для европейцев, но были разрушительными для иммунологически наивных коренных жителей Испаньолы. Затем в 1518 году на остров пришла оспа, от которой погибло от трети до половины населения. А затем, в течение следующих нескольких лет, пришло множество других инфекционных заболеваний. Эти опустошительные эпидемии сделали возможным завоевание Нового Света. Подобная история болезней, смертей и завоеваний повторялась снова и снова в течение следующих двух столетий, сначала в Карибском бассейне, затем на материковой части Америки, а после - на островах Тихого океана и Антиподах. Как лаконично выразился Чарльз Дарвин: "Там, где ступала нога европейца, смерть, похоже, преследовала аборигена".
Без помощи патогенов Старого Света первые попытки колонизировать американский материк потерпели неудачу. В 1517 году Франсиско Эрнандес де Кордоба возглавил экспедицию, которая высадилась на полуострове Юкатан, но дважды была прогнана градом стрел и камней, в результате чего погибло более половины отряда, включая самого Кордобу. Во время одной из высадок пара испанцев украла несколько золотых изделий из храма. Когда весть об их находке достигла Кубы, она вызвала интерес у нескольких потенциальных конкистадоров. Именно поэтому Кортес так стремился отправиться в Центральную Америку, но даже его первые попытки закончились бесславно.
Испанцы вошли в Теночтитлан в ноябре 1519 года, примерно через полгода после того, как впервые ступили на материк, но не как завоеватели, а как гости Монтесумы. Историки не уверены, взял ли Кортес в плен мексиканского императора или наоборот, но только после того, как испанцы пробыли в городе семь месяцев, между двумя сторонами разгорелся открытый конфликт. Монтесума был убит в ходе последовавшего за этим насилия. Мексиканские летописцы утверждают, что он был заколот конкистадорами; испанцы описывают, что его забили камнями до смерти его собственные люди. Окруженная и значительно превосходящая по численности армия Кортеса была вынуждена бежать из города-острова. Они отправились в путь 30 июня 1520 года, планируя бежать по одной из дамб. Но мексиканцы заметили их и напали со всех сторон. Бои были ожесточенными. В общей сложности две трети испанских захватчиков погибли в ночь, которая стала известна как Ночь скорби (La Noche Triste). По рассказам очевидцев, испанцы тонули в воде, отягощенные награбленными сокровищами, которые они переплавили в золотые слитки. Эта история может показаться слишком похожей на герцеговинскую аллегорию безумной жадности конкистадоров, но в 1981 году во время строительных работ в центре Мехико на пути бегства испанцев был выкопан 2-килограммовый слиток, и экспертиза показала, что он был подделан в 1519 или 1520 году.
Неудивительно, что люди Кортеса потерпели столь крупное поражение от мексиканцев. Им противостояла гораздо большая сила, которая сражалась, защищая свою столицу. Что действительно удивительно, так это то, что чуть больше года спустя конкистадорам удалось разрушить Теночтитлан и основать колонию Новая Испания на руинах империи мексиканцев. Как объяснить столь вопиющий поворот событий?
Весной 1520 года с Кубы на материк прибыл отряд испанцев численностью в 1000 человек. Якобы они были посланы, чтобы остановить несанкционированную миссию Кортеса, но многие из них решили присоединиться к нему. Отступники вошли в Теночтитлан незадолго до Ла Ноче Тристе, и один из них, судя по всему, был носителем оспы. Таким образом, сразу после победы над конкистадорами вирус пронесся по городу. Среди жертв того, что местное население называло huey ahuizotl (великая сыпь), был и новый император Куитлахуак, возглавивший борьбу с конкистадорами после смерти своего предшественника. Оспа распространилась по всей Центральной Америке, убив от трети до половины населения за несколько месяцев. Францисканский монах, сопровождавший Кортеса, описывает, как местные жители "умирали кучами, как клопы". Испанцы, конечно, не пострадали. Как раз в тот момент, когда Кортес был на самом дне, когда его экспедиционные силы потерпели поражение и были изгнаны из столицы, патогены Старого Света дали ему шанс на искупление. Перелом в судьбе был настолько резким и глубоким, что испанцы решили, что это было божественное вмешательство. Как сказал Франсиско де Агилар, еще один последователь: "Когда христиане были истощены войной, Бог счел нужным послать индейцам оспу, и в городе начался великий мор".