Уильям Макнилл отмечает, что у кочевых народов, живших в степи, "были мифические объяснения, чтобы обосновать эпидемиологически обоснованные правила борьбы с риском заражения бубонной инфекцией от сурков". Они включали в себя табу на отлов или прикосновение к животным. Такие меры не всегда успешно останавливали распространение чумы. Древний анализ ДНК позволил идентифицировать кочевого гунна, умершего от штамма Yersinia pestis, похожего на тот, что вызвал чуму Юстиниана, в горах Тянь-Шаня в Центральной Азии во II веке до н. э. (Похоже, это не привело к большой вспышке заболевания, предположительно потому, что кочевой образ жизни гуннов означал, что болезнь убивала их до того, как они вступали в контакт с другими).
Когда в 430-х годах прошлого века климат стал заметно холоднее, песчанки и сурки в поисках пищи были вынуждены выходить за пределы своих традиционных мест обитания. Рано или поздно они должны были вступить в контакт с черными крысами, и зараженные блохи перепрыгивали с одного вида на другой. Когда это произошло, было неизбежно, что Yersinia pestis распространится по Северной Африке и Западной Евразии.
Приход чумы стал ударом молота по возрожденной империи Юстиниана. Византийский писатель Прокопий, ставший свидетелем первой волны эпидемии, описывает, как "весь человеческий род был близок к уничтожению". Он утверждает, что во время эпидемии в Константинополе ежедневно умирало 10 000 человек. Это вполне могло быть преувеличением, но суть ясна: вспышка была разрушительной. Эту картину подтверждает и другой известный очевидец, Иоанн Эфесский, христианский епископ, который был в Александрии, когда чума впервые разразилась в 541 году, а затем отправился по суше через Левант и Малую Азию в Константинополь. Он отмечает, что многие поселения "остались совершенно без жителей", стада сельскохозяйственных животных одичали, а урожай остался гнить на полях. По оценкам Иоанна, в Константинополе погибло от 250 000 до 300 000 человек из полумиллионного населения.
В то время как чума прокатилась по Европе, Восточная Римская империя с трудом находила достаточное количество мужчин для пополнения своей армии. Отчасти это было вызвано истощением населения, но также и тем, что сокращение налоговой базы вынудило Юстиниана отменить золотой бонус, который регулярно выплачивался для обеспечения верности легионеров на протяжении последних 200 лет. До чумы общая численность византийской армии составляла около 350 000 человек, и нередко на поле боя одновременно выходили 25 000-30 000 солдат. Через несколько десятилетий после первого удара чумы армия насчитывала 150 000 человек и с трудом набирала 10 000 солдат для сражения. Начиная с 560-х годов Восточная Римская империя вновь начала терять западные провинции, которые она только-только отвоевала, под натиском варварских захватчиков. Лангобарды сократили контролируемые римлянами территории в Италии, славяне и авары вторглись на Балканы, вестготы завоевали римскую провинцию Испанию, а берберы захватили большую часть сельской местности в Северной Африке.
Греко-римляне и персы были главными державами в Западной Евразии с тех пор, как более 1000 лет назад Эллинская лига под предводительством спартанцев успешно разгромила нашествие Ксеркса. С тех пор различные итерации этих двух великих империй неоднократно воевали друг с другом, но ни одна из сторон никогда не была способна нанести нокаутирующий удар. Начало седьмого века стало особенно бурным периодом в их отношениях. Поначалу сасаниды, которые теперь контролировали Персию, успешно боролись с ослабленными чумой византийцами. В 614 году они захватили Иерусалим и большую часть Ближнего Востока, взяв в качестве трофея реликвию Истинного Креста - крест, на котором якобы был распят Иисус; между 618 и 621 годами они завоевали Александрию и провинцию Египет, которая обеспечивала Константинополь большей частью зерна. Сасаниды даже осадили имперскую столицу в 626 году, но не смогли ее захватить. Затем, в 627 году, ситуация изменилась: сасаниды пострадали от эпидемии, которая, как говорят, убила половину населения, включая императора Шероя, давшего чуме свое имя. В следующие несколько лет византийцы отвоевали Иерусалим и крест, а затем вновь завоевали Александрию и остальной Египет.