Outlive: The Science and Art of Longevity

Сигнальным событием здесь (опять же), по-видимому, является снижение доставки энергии в мозг, аналогичное тому, что наблюдается при начале сосудистой деменции. Исследования визуализации мозга показывают снижение метаболизма глюкозы в мозге за десятилетия до появления других симптомов сосудистой деменции. Интригует то, что это снижение особенно сильно проявляется в областях мозга, которые также поражаются при болезни Альцгеймера, включая теменную долю, которая важна для обработки и интеграции сенсорной информации, и гиппокамп височной доли, который имеет решающее значение для памяти. Как и снижение кровотока, снижение метаболизма глюкозы по сути лишает нейроны энергии, провоцируя каскад реакций, включающих воспаление, повышенный окислительный стресс, дисфункцию митохондрий и, в конечном счете, саму нейродегенерацию.

Роль APOE e4

До сих пор до конца не ясно, как и почему, но e4, похоже, ускоряет другие факторы риска и движущие механизмы болезни Альцгеймера - в частности, метаболические факторы, такие как снижение метаболизма глюкозы в мозге, о чем мы только что говорили. Проще говоря, он, похоже, усугубляет все, включая гендерный разрыв в заболеваемости Альцгеймером: вероятность развития болезни у женщины с одной копией e4 в четыре раза выше, чем у мужчины с тем же генотипом.

Белок, для которого он кодируется, APOE (аполипопротеин Е), играет важную роль как в переносе холестерина, так и в метаболизме глюкозы. Он служит основным переносчиком холестерина в мозге, перемещая его через гематоэнцефалический барьер , чтобы снабжать нейроны большим количеством холестерина, в котором они нуждаются. Хусейн Яссин, нейробиолог из Университета Южной Калифорнии, изучающий роль APOE в развитии болезни Альцгеймера, сравнивает его роль с ролью дирижера оркестра. По какой-то причине, говорит он, люди с аллелем e4 имеют дефекты как в транспорте холестерина, так и в метаболизме глюкозы, чего не наблюдается у людей с e2 или e3. Несмотря на то что белок APOE e4, представляющий повышенный риск, отличается от безвредного белка e3 всего одной аминокислотой, он, по-видимому, менее эффективно переносит холестерин в мозг и особенно из него. Есть также некоторые свидетельства того, что белок APOE e4 может вызывать раннее разрушение гематоэнцефалического барьера, что делает мозг более восприимчивым к травмам и дегенерации.

Любопытно, что APOE e4 не всегда был плохим актером. На протяжении миллионов лет все наши предки, жившие после приматов, имели e4/e4. Это был изначальный человеческий аллель. Мутация e3 появилась около 225 000 лет назад, а e2 - относительный поздний гость, появившийся лишь в последние 10 000 лет. Данные из современных популяций с высокой распространенностью e4 говорят о том, что он мог помочь выжить в условиях высокого уровня инфекционных заболеваний: например, дети с APOE e4 в бразильских фавелах более устойчивы к диарее и отличаются более высоким когнитивным развитием. В условиях, когда инфекционные заболевания были основной причиной смерти, носители APOE e4 могли быть счастливчиками в плане продолжительности жизни.

Это преимущество в выживании может быть связано с ролью APOE e4 в развитии воспаления, которое может быть полезным в одних ситуациях (например, при борьбе с инфекцией), но вредным в других (например, в современной жизни). Как мы видели в главе 7, воспаление способствует атеросклеротическому повреждению сосудов, создавая предпосылки для развития болезни Альцгеймера и деменции. Люди с болезнью Альцгеймера часто имеют высокий уровень воспалительных цитокинов, таких как TNF-альфа и IL-6, в их мозге, а исследования также обнаружили более высокий уровень нейровоспаления у носителей e4. Все это, разумеется, не способствует долгосрочному здоровью мозга; как уже отмечалось ранее, e4, похоже, только ухудшает все факторы риска развития болезни Альцгеймера.

Вариант e4, по-видимому, неадаптивен и в других отношениях, например, в с нашим современным рационом. Носители варианта e4 не только более склонны к развитию метаболического синдрома, но белок APOE e4 может быть частично ответственен за это, поскольку нарушает способность мозга регулировать уровень инсулина и поддерживать гомеостаз глюкозы в организме. Этот феномен становится очевидным, когда такие пациенты находятся на непрерывном мониторинге глюкозы, или CGM (о чем мы более подробно поговорим в главе 15). Даже у молодых пациентов с e4 наблюдаются резкие скачки уровня глюкозы в крови после употребления богатой углеводами пищи, хотя клиническое значение этого явления неясно.

Таким образом, сам по себе e4 может способствовать развитию той самой метаболической дисфункции, которая также повышает риск развития деменции. В то же время он, по-видимому, усиливает ущерб, наносимый мозгу метаболической дисфункцией. Исследователи обнаружили, что в условиях высокого содержания глюкозы аберрантная форма белка APOE, кодируемая APOE e4, блокирует инсулиновые рецепторы в мозге, образуя липкие комки или агрегаты, которые не позволяют нейронам получать энергию.