Outlive: The Science and Art of Longevity

Амилоид-бета - это побочный продукт, который образуется при расщеплении на три части нормально существующего вещества под названием белок-предшественник амилоида, или APP, - мембранного белка, содержащегося в синапсах нейронов. В норме APP расщепляется на две части, и все в порядке. Но когда APP расщепляется на три части, один из получившихся фрагментов становится "неправильным", то есть теряет свою нормальную структуру (а значит, и функцию) и становится химически более липким, склонным к агрегации в комки. Это и есть амилоид-бета, и он, безусловно, плох. Лабораторные мыши, в организме которых генетически сконструировано накопление амилоида-бета (в природе его нет), с трудом справляются с когнитивными задачами, которые обычно даются легко, например с поиском пищи в простом лабиринте. В то же время амилоид вызывает агрегацию другого белка, называемого тау, что, в свою очередь, приводит к воспалению нейронов и, в конечном итоге, к уменьшению размеров мозга. Тау, вероятно, ответственен за "клубки" нейронов, которые Алоис Альцгеймер наблюдал у Огюста Детера.

Ученые выявили несколько генетических мутаций, которые способствуют очень быстрому накоплению амилоида-бета, что практически гарантирует развитие болезни, часто в довольно молодом возрасте. Эти мутации, наиболее распространенные из которых называются APP, PSEN1 и PSEN2, обычно влияют на расщепление APP. В семьях, где есть носители этих генов, распространена болезнь Альцгеймера с очень ранним началом, причем у членов семьи симптомы часто проявляются в тридцати-сорокалетнем возрасте. К счастью, такие мутации встречаются очень редко, но они встречаются в 10 процентах случаев ранней стадии болезни Альцгеймера (или примерно в 1 проценте от общего числа случаев). Люди с синдромом Дауна также склонны со временем накапливать большое количество амилоидных бляшек из-за генов, связанных с расщеплением APP, которые находятся на хромосоме 21.

На основании имеющихся данных не так уж сложно сделать вывод, что болезнь Альцгеймера вызывается непосредственно накоплением амилоида-бета в мозге. Амилоидная гипотеза", как ее называют, была доминирующей теорией болезни Альцгеймера с 1980-х годов, и она определяла приоритеты исследований как Национальных институтов здравоохранения, так и фармацевтической промышленности. Считалось, что если устранить амилоид, то можно остановить или даже обратить вспять прогрессирование болезни. Но на деле все оказалось не так. Было разработано несколько десятков препаратов, так или иначе воздействующих на амилоид-бета. Но даже если им удавалось очистить организм от амилоида или замедлить его выработку, эти препараты не давали эффекта в плане улучшения когнитивных функций пациентов или замедления прогрессирования болезни. Каждый из них потерпел неудачу.

Одна из гипотез, появившихся после того, как эти препараты отказывали один за другим, заключалась в том, что пациенты получали лекарства слишком поздно, когда болезнь уже вступила в силу. Хорошо известно, что болезнь Альцгеймера развивается медленно, в течение десятилетий. Что, если назначать лекарства раньше? Эта многообещающая гипотеза была проверена в крупных и широко разрекламированных клинических испытаниях с участием людей с наследственной мутацией, которая, по сути, предопределяет раннее начало болезни Альцгеймера, но и они в итоге не увенчались успехом. В 2022 году компании Roche и Genentech начали более масштабное клиническое испытание, в котором проверяется раннее введение антиамилоидного препарата генетически нормальным людям с подтвержденным накоплением амилоида в мозге, но без явных симптомов деменции; результаты ожидаются в 2026 году. Некоторые исследователи полагают, что процесс заболевания может быть обратимым на том этапе, когда амилоид уже присутствует, но не тау, который появляется позже. Эта теория проверяется в рамках еще одного исследования.

Тем временем в июне 2021 года FDA одобрило препарат для борьбы с амилоидом под названием адуканумаб (Aduhelm). Производитель препарата, компания Biogen, уже дважды подавала данные на одобрение и получала отказ. Это была третья попытка. Экспертная консультативная группа агентства и в этот раз рекомендовала не одобрять препарат, заявив, что доказательства пользы слабые или противоречивые, но агентство все равно одобрило его. На рынке препарат был принят довольно вяло: Medicare и некоторые страховые компании отказываются оплачивать его годовую стоимость в 28 000 долларов, если он не используется в клинических испытаниях в университете.

Этот каскад лекарственных неудач вызвал разочарование и замешательство в области болезни Альцгеймера, поскольку амилоид долгое время считался признаком заболевания. Как сказал доктор Рональд Петерсен, директор Исследовательского центра болезни Альцгеймера при клинике Майо, в газете The New York Times в 2020 году: " Амилоид и тау определяют болезнь.... Не атаковать амилоид не имеет смысла".