Несмотря на все призывы к «священной войне», не прерывались и торговые отношения между Родосом и побережьем захваченной турками Малой Азии. Даже военные действия, казалось, не служили им помехой. Из Малой Азии на Родос привозили, в частности, ковровые изделия, шелковые ткани, зерно и керамику, в то время как турки ввозили с Родоса поступавшие туда из Западной Европы кожи, шерстяные ткани и другие изделия. Перед лицом общих экономических интересов обоюдная ненависть и враждебность отходили на второй план. Так, например, рыцари Родоса и Блистательная Порта в договоре, заключенном 25 августа 1451 г. между госпитальерами и султаном Мехмедом II Гази (будущим завоевателем Константинополя!), пришли к соглашению о том, чтобы «торговцы… могли заключать сделки и обмениваться товарами беспрепятственно и безопасно». Во избежание каких-либо инцидентов, грозящих разрывом этого договора. Великий Магистр родосских рыцарей Жан де Ластик потребовал от короля Арагонского, владевшего военно-морской базой на о. Кастеллоризо на Орденской территории, запретить арагонскому каперскому флоту захватывать турецкие корабли в родосских водах. Кроме того, он потребовал от испанцев прекратить торговлю рабами-мусульманами и другими трофейными товарами между малоазиатским побережьем и Родосом.
По сей день остается открытым вопрос, в какой мере местные греки участвовали в экономической жизни Родоса. До нас дошло имя родосского грека Драгонетто Клавелли, являвшегося одной из важнейших фигур в экономической жизни Родоса в конце XIV-начале XV вв. Греки, регулярно направлявшиеся родосскими рыцарями на переговоры с турками в качестве посланников либо в качестве переводчиков-толмачей, торговали с Малой Азией и были хорошо знакомы с языком и страной турок, несмотря на все, остававшихся главными врагами Ордена. Одновременно они имели полезные во многих отношениях связи с чиновниками турецкого аппарата управления (состоявшего в значительной своей части также из греков, перешедших или не перешедших в ислам). Богатство греческих горожан — подданных рыцарей Родоса, воспетое Мануилом Лименитисом в его поэме «Черная смерть на Родосе» (описывающей эпидемию чумы, поразившую остров), может быть объяснено лишь активным участием родосских греков-горожан в экономической жизни островного государства.
Наряду с банками и торговлей, на Родосе процветали и мелкие семейные предприятия, специализировавшиеся на изготовлении сукна и глиняной посуды, а также металлообработке. Однако важнейшими отраслями производства оставались изготовление сахара и мыловарение. Всякому дозволялось за определенную плату производить мыло в Орденских мыловарнях. Родосский сахар считался вторым по качеству после кипрского сахара («тростникового меда»), считавшегося первосортным.
Другой важной отраслью Родосской экономики было мореплавание. Гавань Родоса постоянно посещали как «франкские», так и греческие торговые суда. Орденский флот рыцарей Родоса не только вел морскую войну против мусульман, но и конвоировал торговые караваны. Экипажи орденских кораблей рекрутировались главным образом из числа родосских греков. В законе о морской службе (servitus marinariae) содержалось указание на обязанность определенного слоя греческих подданных Ордена (так называемых «периэков». т. е. «безземельных») служить в орденском флоте. Служба в орденском флоте была нелегкой, но прошедшие ее суровую школу родосские греки стали превосходными, опытными мореходами и в результате начали курсировать на своих собственных кораблях между всеми средиземноморскими портами. В 1462 г. Великий Магистр рыцарей Родоса фра Педро Рамон Закоста заменил обязательную морскую службу «безземельных» добровольной службой или уплатой взамен нее соответствующего налога.