Поначалу «Отдых на пути в Египет» (135,5x166,5) писался с трудом, словно с похмелья. В такие минуты Караваджо обычно брал в руки лютню и, молча перебирая струны, погружался в свои мысли, уставившись в одну точку под бренчание струн. Он мог так сидеть часами. Но однажды под влиянием одной вспомнившейся мелодии в памяти ожили безмятежные дни юности, проведённые в Венеции, встречи с одержимым музыкой Монтеверди, который раскрывал перед ними сокровища сказочного города и заставлял вслушиваться в плеск волн, неожиданно пришло долгожданное озарение. Снова появилось неукротимое желание работать, чтобы забыть всё остальное. На Кампо Марцио был найден нужный типаж для святого Иосифа, оказавшийся немало повидавшим рассудительным римлянином, с которым быстро удалось найти общий язык и обо всём договориться. Добрая Аннучча ног под собой не чуяла от радости — наконец-то её бесшабашный друг взялся за ум! Его давно ждали кисти и палитра, которые подготовил предусмотрительный Марио. Его он никогда не брал в похождения по злачным местам, оберегая паренька от дурных привычек.
Когда Караваджо предложил Аннучче позировать для образа Девы Марии, девушка разволновалась и даже всплакнула, а перед сеансом позирования побывала в церкви на исповеди, испросив у священника благословение. Теперь на новой картине она изображена почти в той же позе спящей, как и в «Кающейся Магдалине». Но на этот раз её пышная копна каштановых волос аккуратно прибрана, и она нежно касается щекой головки мирно спящего у неё на коленях золотоволосого ребёнка. Спящего младенца принесла в мастерскую на пару часов розовощёкая жена соседского зеленщика, отца пятерых детей. У Караваджо это первое из написанных им семи изображений Мадонны с Младенцем — одно из лучших в итальянской живописи.
Главное достоинство картины — мастерски воссозданная световоздушная среда, создающая атмосферу поэтичности и покоя, дополняемую скромным пейзажем, написанным под явным впечатлением воспоминаний о родной Ломбардии с её тростником, осокой у водной глади, серебристыми тополями на фоне холмистой гряды и вечереющего сизого неба. И не столь важно, что данный пейзаж ничем не напоминает выжженную солнцем библейскую землю Палестины. Главное здесь другое, хотя художник тщательно вырисовывает каждую травинку и каждый листок. Поскольку это первый его пейзаж, в нём нет ещё обобщения и цельного впечатления, которому мешают мелочи. Он служит только фоном для выделения переднего плана, приближённого к зрителю, и придания рельефности фигурам. К ним приковано всё внимание — надо признать, в ущерб дальним планам из-за нарушения представления о единстве и непрерывности пространства.
Увлекшись написанием сцены отдыха утомившихся путников и осветив её спокойным полуденным светом, художник явно запамятовал, что на картине день клонится к закату, который успел окрасить багрянцем верхушки деревьев. Несмотря на некоторые несоответствия, картина звучит мелодичной кантиленой, воспевающей материнскую любовь и родную природу, а с ней у автора связаны самые радужные воспоминания так быстро промелькнувшего детства, память о котором он пытается воскресить и удержать красками на холсте.
При первом же взгляде на картину нетрудно понять, что писалась она в порыве душевного подъёма. Можно с уверенностью утверждать, что это одно из самых светлых по настроению, самых поэтичных полотен Караваджо, в котором рассказывается о простых людях, живущих на этой земле, о природе и красоте окружающего мира, хотя в нём немало тревог и лишений. С годами его взгляд на мир изменится, палитра помрачнеет, и ему не удастся больше повторить тот удивительно светлый и спокойный настрой «Отдыха на пути в Египет», пронизанного лиризмом.
После длинного и опасного перехода путники решили отдохнуть, удобно расположившись под сенью деревьев в укромном месте. Им на помощь прилетел златокудрый ангел со скрипкой. Это не бесплотное существо, сошедшее с небес, а реальный подросток с изысканно красивыми линиями полуобнажённого тела, контрастирующего с ярко-красными, коричневыми и оливково-зелёными тонами одежды путников. Он выступает посредником между Небом и Землёй. Его выразительная фигура делит картину на две уравновешенные половины по правилу золотого сечения, разработанному Леонардо да Винчи. Левая часть со святым Иосифом, ослом, оплетённой бутылью и камнями, должна отражать земную жизнь, а правая с Мадонной и Младенцем среди цветущей растительности — мир божественный. Кроме того, нагота небесного посредника, как и босые ноги героев картины, означает душевную чистоту, внутреннюю свободу и неподверженность мирским соблазнам и порокам.