В 1868–1869 годах иеромонах Макарий работал в Казани над грамматикой алтайского языка, издал ряд святоотеческих и богослужебных книг на алтайском языке19. Кроме того, он участвовал в работе казанской крещёно – татарской школы, благодаря чему богослужение стало совершаться на татарском языке. В 1868 году он впервые отслужил литургию для воспитанников школы Ильминского на татарском языке20. За эти заслуги казанское миссионерское братство во имя святителя Гурия избрало иеромонаха Макария своим пожизненным членом, а казанский архиепископ Антоний представил его к сану игумена, в который он был возведён в 1871 году21.
По возвращении на Алтай отца Макария жизнь миссии приобрела масштабность и оригинальность. Стало выходить много литературы на алтайском языке, для чего была создана собственная переводческо – цензурная комиссия.
В 1875 году игумен Макарий назначен помощником начальника Алтайской миссии22. Новое служение требовало постоянного контроля всех миссионерских станов и наблюдения за процессом духовного просвещения. Сотрудничество начальника миссии архимандрита Владимира и его помощника игумена Макария историк Алтайской миссии И.И. Ястребов описывает так: «Архимандрит Владимир был инициатором, организатором и руководителем этого дела, а отец Макарий исполнителем, усовершенствователем и, главное, душой его. Их трудами создана та всесторонняя система просветительского воздействия на инородцев, которой следует подражать и другим нашим миссиям»23.
В 1880 году в связи с 50–летием миссии была организована Бийская кафедра. Епископом Бийским, викарием Томской епархии стал архимандрит Владимир, а его преемником по миссии – отец Макарий, возведённый в 1883 году в сан архимандрита. Уже в 1884 году состоялась его хиротония во епископа Бийского на место переведённого в Томск владыки Владимира. Миссия продолжала оставаться приоритетным направлением деятельности епископа Макария, но к ней добавилась борьба со старообрядчеством. В 1884 году в Бийске было учреждено противораскольническое братство во имя святителя Димитрия Ростовского. Открытые выступления против раскольников24 или, по другому мнению, монархические выступления против ссыльных революционеров25 стали причиной поджога архиерейского дома в 1886 году.
В 1891 году владыка становится епископом Томским и Семипалатинским, а в 1905 году – епископом Томским и Барнаульским26. В 1903 году его наградили бриллиантовым крестом для ношения на клобуке27. В 1906 владыка Макарий был возведён в сан архиепископа. В 1908 году он становится архиепископом Томским и Алтайским, поскольку была организована викарная кафедра в Барнауле28.
В 1912 году в жизни святителя Макария произошла серьёзная перемена: он сменил на Московской кафедре митрополита Владимира (Богоявленского), будущего священномученика, который получил назначение в Петербург на место скончавшегося митрополита Антония (Вадковского). Предполагалось, что на Московскую кафедру будет назначен владыка Антоний (Храповицкий)29, однако весьма неожиданно выбор пал на архиепископа Томского и Алтайского Макария.
Очевидно, что своё высокое положение владыка получил по Промыслу Божьему. «Окончив лишь Духовную семинарию, он двадцатилетним юношей по призванию ушёл на Алтай служить делу Евангельской проповеди. Простым послушником, учителем, катехизатором он начал своё многотрудное поприще, ничего не видя пред собой, кроме славы Божией и спасения ближних – любимых им алтайцев, и тем более не думая ни о какой митрополичьей кафедре при множестве других высокопреосвященнейших иерархов»30.
«У Владыки Макария был полувековой миссионерский подвиг, природная способность учительства и продолжительный монашеский и святительский опыт <…> всё это не могло укрыться от тех, кто стоит на страже хранения Православия, и смиренного святителя вызвали из далёкой Сибири в Москву, – писал в своих «Воспоминаниях» епископ Арсений (Жадановский). – Москва должна была бы радоваться назначению такого светильника, но она, к сожалению, не познала его. Гордые, обольщённые своим образованием современники не ценили просветительской деятельности митрополита Макария»31.