Шапур воспользовался преимуществами, которые давало ему ослабление римлян, чтобы вторгнуться в Армению. В какой-то момент он, по-видимому, организовал убийство армянского царя, а в 251 году начал полномасштабное вторжение и вытеснил оттуда его преемника, который отправился искать убежища у римлян. Шапур предпочел расценить это как нарушение клятвы, данной ему Филиппом, в том, что он будет иметь в Армении полную свободу действий. Также важную роль сыграли сведения о том, что римляне заняты междоусобной борьбой. В 252 году он двинулся вверх по Евфрату и напал на Сирию. Римская армия потерпела поражение; атакующие заняли саму Антиохию, не говоря уж о менее крупных городах. Однако персы не собирались оставаться там. Они разграбили города, захватили пленников и убрались домой. Узники имели для персидского царя большое значение: он селил их в общинах, расположенных в глубине своей страны, где они могли участвовать в крупномасштабных работах по строительству и ирригации. Во время отхода персов римские войска и местное ополчение одержали несколько незначительных побед, но в конечном итоге это лишь ускорило отступление.
К тому моменту, как Валериан прибыл в Антиохию в 255 году, активность персов сократилась. Вскоре он столкнулся с иного рода проблемами: моря бороздили целые флотилии германских пиратов, совершавших набеги. Он двинул на борьбу с ними необходимые силы, что вновь оголило границу с Персией. Шапур предпринял ряд небольших вылазок, основная цель которых заключалась в захвате приграничных городов. Затем в 260 году персидский царь предпринял новое крупномасштабное вторжение. Вначале он нанес удар по Месопотамии. Нападению подверглись Карры и Эдесса. Валериан во главе большой армии устремился на врага. Сосредоточение столь значительных сил представляло собой опасность, так как приводило к повсеместному ослаблению обороны; хуже того, недавно произошло несколько вспышек чумы. Опять-таки мы не знаем, как развивались события. Быть может, имела место битва или просто маневры. Но доподлинно известно, что Валериан и его старшие офицеры попали в плен к персам, очевидно, в разгар переговоров. На некоторых памятниках, воздвигнутых в честь победы, Шапур изображается держащим императора за запястье. По его заявлениям, побежденных римлян насчитывалось семьдесят тысяч человек, но когда мы имеем дело с утверждениями о численности врага, исходящими от персов (равно как и от римлян), необходимо относиться скептически. Персы совершали масштабные рейды по территориям Каппадокии, Сирии и даже Киликии. Возможно, Антиохия пала — уже во второй раз[135].
К тому моменту, как Валериан попал в плен, Дура-Европос уже была покинута жителями. Вероятно, между 252 и 253 годами персы на короткое время оккупировали ее, прежде чем город вновь заняли римляне. Последние вскоре приняли меры по укреплению защитных сооружений: они возвели мощную земляную насыпь за главной стеной, уничтожив в ходе этой работы стоявшие поблизости дома. Несколькими годами позже персы напали вновь. Учитывая, что к востоку протекал Евфрат, а на севере и на юге находились глубокие русла высохших речек, главный удар неизбежно должен был обрушиться на западную стену. Первый натиск на главные ворота окончился неудачей. После тяжелого боя в кирпичной кладке осталось немало застрявших там наконечников стрел. Затем персы предприняли строительные работы: они соорудили насыпь, по которой можно было подвезти к стене осадную башню или подтащить таран. Они также рыли подземные туннели, чтобы проделать подкоп под укрепления. В ответ римляне позаботились о том, чтобы надстроить стену напротив ската, а также начали работы по устройству контрподкопов. Мастерство и инженерное искусство играло в ходе осад не меньшую роль, чем грубая сила.