15 мая 1682 года в Москве начался бунт стрельцов, сыгравший важную роль в судьбе Голицына. Милославские воспользовались недовольством стрельцов и направили их ненависть против своих политических противников. Многие Нарышкины и их виднейшие сторонники были убиты стрельцами, а Милославские сделались хозяевами положения. Царем был провозглашен 16-летний царевич Иван, а правительницей за малолетних государей – царевна Софья, ставшая ценнейшим союзником Голицына и его сторонников.
Регентство царевны Софьи, в котором Голицын занимал ведущее положение (1682–1689), стало ярким явлением в истории России.
17 мая Голицын получил в управление Посольский приказ и объединенные с ним Новгородскую, Владимирскую, Галицкую, Устюжскую четверти, Малороссийский и Смоленский приказы.
19 октября 1693 года Голицына пожаловали титулом «царственные большие печати и государственных великих посольских дел оберегателя, ближайшего боярина и наместника новгородского». Этот титул до него носил только А.Л. Ордин-Нащокин, он был равнозначен титулу канцлера. Именно канцлером называли потом Голицына иностранцы.
Возглавив внешнеполитическую службу, Василий Васильевич быстро освоил азы дипломатического искусства своего времени.
Русская дипломатия, готовясь к разрешению важнейшей из внешнеполитических проблем – проблемы отношений с Турцией и Крымом, предпринимала попытки обезопасить позиции России на северо-западе. С этой целью в Швецию и Польшу были направлены посольства с предложениями продлить ранее заключенные договоры – Кардисский мир (1661) и Андрусовское перемирие (1667).
Весной 1684 года в Москву прибыло шведское посольство во главе с К. Гильденстерном. Искусный дипломат Голицын быстро добился желаемого результата. Кардисский мир был продлен без отказа России от временно уступленных территорий.
В том же 1684 году с Данией был заключен весьма важный договор о посольском церемониале, повышавший международный престиж обоих государств и соответствующий новому положению России на мировой арене.
К этому времени сформировалась Священная лига христианских государств под номинальным руководством папы римского Иннокентия XI. Ее участники обязались вести коалиционную войну с Османской империей и ее вассалами, не заключать сепаратных договоров с противником и стремиться к вовлечению в военный союз Российского государства.
Опытные дипломаты отправились в Россию, желая продемонстрировать на «московитах» свое искусство. Особенно активно действовали послы империи, прельщая Голицына за небольшую плату – посылку казаков с несколькими полками пехоты против крымского хана – приобрести все выгоды участника Священной лиги по окончании войны. В этом случае Россия лишалась козырной карты – Бахчисарайского мира ради весьма ненадежного союзника, ибо Голицыну было известно о новом осложнении обстановки на Рейне, где Франция выступила против Испанских Нидерландов. Василий Васильевич легко обошел ловушку, объявив о заинтересованности России в широкомасштабной войне с Портой и Крымом.
Но для такой войны, заметил князь, нет условий, пока России угрожает Речь Посполитая. Голицын также без труда разгадал новую хитрость имперских дипломатов, предложивших заключить между Москвой и Веной сепаратный договор, направленный против притязаний Речи Посполитой: сталкивая Россию и Польшу, Габсбурги обеспечивали себе господствующее положение при дележе военной добычи. Глава Посольского приказа припомнил партнерам разрыв аналогичного договора в 1679 году. Имперские послы были весьма неосторожны, выдав нелояльное отношение своего правительства к интересам Русского государства, когда предложили Голицыну во избежание споров с Речью Посполитой вернуть ей Киев.
Ответ Василия Васильевича был категоричным: передача Киева на польскую сторону невозможна, поскольку его население ясно выразило желание быть в российском подданстве; кроме того, по Журавинскому миру Речь Посполитая уступила все Правобережье Оттоманской Порте, а по Бахчисарайскому миру Порта признала Киевщину и Запорожье владениями России.
Голицын выиграл переговоры, поскольку, во-первых, благодаря Бахчисарайскому миру Россия имела более сильную международную позицию, во-вторых, князь мог предложить империи весьма серьезную военную и политическую помощь.
Неофициальные переговоры Голицына в Москве с посланником папы Иннокентия XI иезуитом Вота прервали длинный ряд столкновений православного государства с главой католической церкви. Папа римский согласился признать за Россией статус великой державы и помочь ей в заключении Вечного мира с Речью Посполитой.
Переговоры с Польшей носили затяжной характер. В феврале 1686 года на встречу в Москву приехали знатные королевские послы, воевода познаньский К.Р. Гримультовский и литовский канцлер князь М.А. Огинский (с которым Голицын уже провел секретные переговоры). С русской стороны принимали участие князь Василий Васильевич Голицын и боярин Борис Петрович Шереметев «со товарищами».