Убийцу Джованни не нашли, и официально это преступление осталось нераскрытым. Но злые языки поговаривали, что был человек, которому его смерть пришлась весьма кстати. Младший брат Чезаре таким образом получил возможность сложить с себя тяготивший религиозный сан и стать сильной рукой Папы в политическом и военном отношении. Сам Папа тоже был доволен. Теперь он мог услать Чезаре подальше из Рима и пресечь таким образом связанные с ним скандальные слухи. В городе упорно поговаривали о нетрадиционной сексуальной ориентации молодого кардинала, будто юноши привлекали его не меньше, чем девушки. Но самой неприятной оказалась ставшая достоянием общественности длительная связь Чезаре со своей сестрой Лукрецией. По настоянию родственников она отправилась в монастырь после того, как ее муж сбежал, напуганный вспышками ревности Чезаре. Шесть месяцев спустя, после визитов брата и отца Лукреция забеременела. Родившийся у нее мальчик был увезен в Ватикан и назначен наследником всего состояния Борджа.
Новые обязанности Чезаре привели его в Неаполь, затем во Францию. Новый французский король Людовик XII хотел расторгнуть свой брак и жениться на любовнице. Родриго согласился при условии, что Чезаре станет герцогом Валентинуа и обручится с шестнадцатилетней сестрой короля Наваррского. Сделка состоялась. В придачу Чезаре получил французскую военную поддержку в подавлении мятежа дворян Северной Италии и выкроил себе собственное королевство Романья неподалеку от Венеции. Вторжение объединенных сил началось в 1499 году.
На военном поприще Чезаре преуспел не меньше, чем на любовном, оказавшись хитрым и изобретательным военачальником. Когда он разбил войска Катерины Сфорца и захватил ее замок в Фор-ли, ему захотелось овладеть последней цитаделью — телом графини. Вскоре Родриго получил письмо от сына с подробным описанием их занятий любовью. Позже графиня Катерина была отправлена в монастырь.
Жители города Фаенца, преданные своему восемнадцатилетнему господину Асторре Манфреди, долго и упорно оборонялись. В конце концов юноша согласился сдаться, после того как осаждавшие пообещали сохранить ему жизнь. Однако, овладев городом, Чезаре отослал Асторре в Рим, где его страшно пытали и затем убили.
Друзья и союзники Чезаре боялись его не меньше, чем своих врагов. Он обманул доверие герцога Урбино, сначала миновав его город, но затем вернувшись с неожиданной атакой. Он назначил безжалостного правителя распоряжаться своими землями в Романье, но когда невозможно стало игнорировать жалобы несчастных жителей, Чезаре повелел разрубить переусердствовавшего помощника пополам и выставил его останки на центральной площади города Сесена для всеобщего обозрения. Вскоре ужас, который внушал Чезаре своим друзьям, знакомым и врагам, распространился и на лейтенантов его армии. Многие из них испугались, что в дальнейшем их командир может потребовать назад когда-то щедро пожалованные земли. Против Чезаре начали плести заговоры, в которых активно участвовали князья, лишившиеся по его милости своих владений. Чезаре прознал о крамоле и пригласил некоторых ничего не подозревавших заговорщиков к себе на банкет в замок Сенигаллия. Едва безоружные гости переступили порог, как были схвачены. Двоих из них задушили немедленно.
Дорогостоящие военные кампании Чезаре финансировались из папской казны. Родриго продавал кардинальские шапочки состоятельным кандидатам, которые затем умирали таинственным образом, спустя всего месяц после назначения, а земли их отходили Ватикану. 1500 год Папа объявил юбилейным, а это означало, что всякий пилигрим, готовый заплатить, получал полное прощение всех своих прегрешений. Вдобавок было объявлено, что в соборе Святого Петра открылась «тайная, священная дверь», которая появляется на том же самом месте единожды в сто лет. Благодарные, доверчивые грешники жертвовали значительные суммы, чтобы удостоиться редкой чести взглянуть на дверь, незадолго до их прихода прорубленную в одной из стен собора.
Уровень смертности в Риме неизменно повышался всякий раз, когда Чезаре возвращался после очередного завоевательного похода. На любое оскорбление, реальное или вымышленное, он отвечал убийством. Многих его гомосексуальных партнеров также находили отравленными или вылавливали в Тибре со следами смертельных ножевых ран. Венецианский посол писал: «Каждую ночь обнаруживаются четыре-пять трупов епископов, прелатов и других видных людей, так что весь Рим уже трепещет от страха быть уничтоженным полностью герцогом Чезаре». В 1500 году его не угасавшая страсть к сестре Лукреции привела к новому сенсационному убийству.
По прошествии времени Родриго потихоньку аннулировал первый брак своей дочери и, во избежание скандала по поводу ее ребенка, поспешил снова выдать Лукрецию замуж, на этот раз за Альфонсо, герцога Бисчельи, брата Санчи. К несчастью, Лукреция без памяти влюбилась в нового супруга. Чезаре, по-прежнему предпочитавший объятия сестры ласкам своей жены, пришел в бешенство.