Пока шли Союзническая и 1-я Македонская войны, селевкидская и лагидская монархии переживали неспокойный период. В 223 году до н. э., когда Антиоху III не было и двадцати лет, был убит его брат Селевк III. Среди приближенных Антиоха находился грек Гермий, бывший министром еще при Селевке и какое-то время имевший определенное влияние на молодого государя. Вскоре Антиоху пришлось столкнуться с мятежом мидийского сатрапа Молона, которому Антиох поручил совместное управление верхними сатрапиями, то есть восточными регионами империи, осуществлявшееся самим юным правителем до смерти его брата. Военачальники, отправленные против Молона, были разбиты, и мятежник, дошедший до Месопотамии, взял Селевкию на Тигре, столицу этого региона, и, присвоив себе титул царя, начал чеканить монеты. Тогда Антиох лично возглавил свою армию, чем спровоцировал переход на свою сторону части войска Молона, который был побежден и покончил с собой. Его тело было распято. Реорганизовав администрацию в этих провинциях, Антиох в 220 году до н. э. вернулся в Антиохию: он избавился от мешавшего ему и бывшего непопулярным Гермия, приказав убить его. По возвращении Антиоха ждал новый мятеж: один из его дальних родственников, Ахей, которому было поручено управление селевкидскими владениями в Малой Азии и которому удалось вернуть территории, занятые Атталом I, тоже провозгласил себя царем. Но сразу подавить этот мятеж Антиох не мог из-за войны с соседний Египтом — 4-й Сирийской войны.
С самого воцарения Антиоха его министр Гермий настаивал на том, чтобы начать завоевание Келесирии. Смерть Птолемея III Эвергета открывала вполне реальные перспективы для такого предприятия, потому что новый лагидский государь Птолемей IV Филопатор мало интересовался делами и был больше склонен к изнеженности и сладострастию. В течение всего царствования он, по сути, полагался на министра Сосибия, бывшего важным историческим лицом и долгое время служившего Эвергету. Начало правления молодого царя было отмечено серией династических убийств: он повелел убить своего дядю Лисимаха — младшего брата Эвергета, своего собственного брата Магаса (тезки их деда по матери) и их общую мать Беренику И, надменного и сурового характера которой, видимо, опасался Сосибий. Это был еще один ужасный пример кровавого сведения счетов, практика которых была так распространена в эллинистических царских семьях. Птолемей IV также заставил покончить с собой старого спартанского царя Клеомена, который бежал в Александрию и которого мелочные полицейские придирки вынудили на отчаянный шаг.
Эта атмосфера подозрительности и убийств, царившая при дворе Лагидов, побудила Антиоха воспользоваться ситуацией, чтобы добиться победы в Келесирии. В 219 году до н. э. селевкидская армия атаковала и взяла Селевкию Пиэрию — порт Антиохии, который Птолемей Эвергет завоевал и удерживал со времен Лаодикейской войны. Предводитель наемников, служивший Птолемею IV и защищавший Южную Сирию, предал своего повелителя и сдал порт Тир. Войска Антиоха достигли границ Египта. В Дельте спешным порядком готовились дать отпор неприятелю с помощью старого способа: окрестности Пелузия, находившегося на восточном рукаве Нила, были затоплены путем разрушения плотины. Это позволило выиграть время до зимы, а затем начать отвлекающие боевые действия в Палестине. Сосибий воспользовался этой передышкой, чтобы переформировать лагидскую армию, введя в нее двадцать тысяч коренных египтян — и это нововведение имело важнейшие последствия. Эти поспешно набранные феллахи были снаряжены на греческий манер и организованы в фалангу, отличную от македонских и наемнических войсковых объединений. С усиленной таким образом армией Птолемей IV в 217 году до н. э. встретился с Антиохом при Рафии, на южной границе Палестины, и одержал полную победу. Антиох отступил, освободив всю завоеванную им до этого Келесирию. Птолемей заключил мир, оставив своему противнику Селевкию Пиэрию, но сохранив за собой сирийский бастион, заслонявший Египет.