Бесс, укрывшийся в своей сатрапии Бактрии, в свою очередь провозгласил себя Великим царем под именем Артаксеркса. Александр выступил против него, но измена сатрапа Арейи (западного региона Афганистана), притворявшегося его союзником, заставила царя изменить свои планы: отложив на некоторое время захват Бактрии, Александр повернул на юг и занял Дрангиану в районе реки Гельманд и ее озер. Тут он принял твердое решение, казавшееся ему необходимым для продолжения кампании: Парменион, старый, заслуженный военачальник, которому Александр долгое время безоговорочно доверял и под командованием которого в Экбатанах находилась половина армии, выступал против продолжения походов и продвижения еще дальше вглубь Азии. Царь решил избавиться от него, сделав назидание другим. Он воспользовался неосмотрительностью Филота, сына Пармениона, который командовал элитным корпусом гетайров и сопровождал Александра. Против царя был раскрыт заговор — вымышленный или действительно существовавший, — и было доказано, что Филот знал о нем и не предупредил царя. Представший перед собравшимся войском, согласно старому македонскому обычаю, он был объявлен виновным, предан пыткам и казнен. От него добились признаний о причастности его отца к заговору. Александр тут же отправил в Экбатаны приказ расправиться с Парменионом. Когда войска, бывшие в подчинении Пармениона, воссоединились с корпусом Александра в Дрангиане, командование над ними принял македонянин Кратер. Два близких друга царя, Гефестион и Клит Черный, разделили командование над гетайрами после гибели Филота. Среди офицеров, назначенных на ключевые должности в этой критической ситуации, были также Птолемей и Пердикка, игравшие отныне важные роли.
Реорганизовав и усилив таким образом свою армию, Александр, несмотря на начавшуюся зиму, выступил в поход на восток, вторгся в Арахосию (центральный регион Афганистана) и заложил там город — Александрию Арахосию (Кандагар). До этого он уже основал одну Александрию в Дрангиане и множил их по Центральной Азии, отмечая этапы своего похода. В каждой из них после разработки плана и совершения необходимых религиозных ритуалов он оставлял контингент греков или македонян, которые были одновременно и поселенцами, и солдатами, и купцами. Продолжив свой путь на север, зимой он достиг горной цепи Гиндукуша и основал там Александрию Кавказскую — как ошибочно называли греки гималайский массив. Повсюду он назначал македонских или персидских наместников, успешно укрепляя таким образом ахеменидскую администрацию в восточных провинциях империи, подчинявшихся ему одна за другой.
Главной целью оставались провинции севера, лежащие за Гиндукушем, — Бактрия и Согдиана. Первая, богатая сельскохозяйственная равнина, протянулась до реки Оке (Амударья), рядом с которой находилась ее столица Бактры (Балх). Согдиана, расположенная за Оксом, с севера ограничивалась рекой Яксарт (Сырдарья), текущей, как и Оке, с запада на северо-запад и впадающей в Аральское море: в этой провинции было два крупных центра — Мараканда (Самарканд) и Бухара. Дальше лежал неизведанный край кочевников-скифов — массагетов (к северо-западу и Аральскому морю) и центрально-азиатских саков. Завоевание этих северных провинций длилось три года, с весны 329 по весну 326 года до н. э., и сопровождалось жестокими сражениями, в которых Александр опять рисковал собой, был неоднократно ранен и вынужден был проявить стратегическую изобретательность и постоянно менять тактику. Нет ничего более захватывающего, чем подробная история этого значительного эпизода великих походов, с его постоянным перевесом сил, драматическими оборотами и триумфами. Оторванному от своих основных сил, находящемуся слишком далеко, чтобы ожидать подкрепления с родной земли, Александру предстояло покорить регион, равный по площади всей Малой Азии, окруженный суровыми безлюдными пустынями или неприступными горами, где обитали дикие племена, искусно боровшиеся с конницей при помощи засад в труднопроходимой местности. Александр проявил свою гениальность на всех этапах этой кампании.