Первые потери Шуйские понесли осенью 1586 года, когда на них обрушилась царская опала. Официально их обвиняли в сношениях с той же Речью Посполитой, и основания под этими обвинениями имелись: так, сторонник Шуйских, М. Головин, перебежав к неприятелю, призывал поляков и литовцев к скорейшему наступлению на Русь. Кроме того, Шуйские должны были поддерживать князя И.Ф. Мстиславского, когда он пытался осуществить свой план. Неофициально же происходило большое сражение за преобладание при дворе. Так или иначе, противники нашли бы повод для открытого столкновения; это должно было случиться в той или иной форме. Шуйские, что называется, «подставились». Очевидно, они вели себя столь свободно, не ожидая, что к одному из могущественных аристократических семейств применят по-настоящему суровые карательные меры. Они даже осмелились вновь инициировать большие беспорядки в Москве.
С началом мая 1586-го русская столица взорвалась волнениями. Повествующие о них источники излагают события скупо, сдержанно, достоверность их порой вызывает серьезные сомнения. Но некоторые свидетельства, несомненно, правдивы.
Вражда Шуйских и Годуновых стала причиной восстания московского посада. Связи с торговой средой привели к тому, что главной организующей силой восставших стали «гости» — привилегированная корпорация, объединявшая самых богатых купцов или, как тогда говорили, «торговых людей». Следовательно, у волнения имелась мощная финансовая база. Поддержка московских гостей давала Шуйским очевидный перевес в силах. А о том, что конфликт принял самые острые формы, свидетельствуют глухие жутковатые сообщения иностранцев о нападении купцов и посадских людей на Бориса Годунова и даже о ранениях, нанесенных друг другу Борисом Годуновым и одним из Шуйских в какой-то стычке. В начале 1587 года, давая инструкции послам, отправлявшимся за рубеж, правительственные люди требовали отрицать то, что Кремль недавно побывал в осаде, но позволяли соглашаться со смягченной версией событий: караулы — да, стояли на крепостных стенах и у ворот усиленные…
Купеческую верхушку даже пригласили в Грановитую палату — передать челобитья, принять участие в переговорах, где Шуйские и Годуновы пытались достичь примирения. Но вскоре после того, как «высокие стороны» договорились, гостей, выступавших на стороне Шуйских, казнили. А затем и самим аристократам пришлось отведать некрасивой смерти в отдалении от дворцовых интриг.
Взбунтовав огромный московский посад, Шуйские повели до крайности рискованную игру. Как показали страшные годы Смуты, контролировать рассерженную толпу исключительно трудно. Исход ее действий далеко не всегда предсказуем. Все влияние Шуйских могло оказаться недостаточным для усмирения поднявшихся людей. Кроме того, буйство масс создавало опасный прецедент: один раз восстали, другой, третий… а затем это войдет в привычку — как способ отстаивать свои интересы. Можно предполагать, что иная служилая знать и многолюдное московское дворянство смотрели на действия Шуйских без одобрения. Даже доверенные люди могли отшатнуться от них в ужасе. Слишком уж радикальный «инструмент» для решения политических задач они решились использовать…
И когда, воспользовавшись передышкой и не видя перед собой гневных посадских толп, Годуновы взялись мстить Шуйским, за тех никто не вступился.
Князя Василия Ивановича Шуйского свели с воеводства в Смоленске. Затем его вместе с несколькими родичами отправили в ссылку. Василия Ивановича еще вернут к делам правления, но в целом род его ни при Федоре Ивановиче, ни при Борисе Федоровиче прежнее свое положение не восстановит.
Князья Иван Петрович и Андрей Иванович Шуйские также отправились в ссылку. Там первого из них — великого полководца, известного всей стране после яркой победы над полчищами Стефана Батория! — заставили постричься в монахи. Затем обоих убили приставы. Уничтожение двух видных аристократов, двух крупнейших русских государственных деятелей, совершенное в отдалении от Москвы, не создало сколько-нибудь серьезного политического резонанса. Но для семейства Шуйских это было как удар молота по голове. От такого разгрома они оправиться не смогли. Тогда же пострадали сторонники Шуйских — Колычевы и князья Татевы.