Само собой разумеется, что военные захотели иметь аналогичную самоходку и на базе нового тяжелого танка, тем более что КВ-1Сс производства снимался. При создании ОАУ удалось избавиться от ряда недостатков СУ-152, в частности плохой вентиляции боевого отделения, из-за которой во время боя танкисты теряли сознание от скапливавшихся пороховых газов. Впрочем, по воспоминаниям самоходчиков, и на новой машине вентиляция оставляла желать лучшего — при открывании затвора после выстрела лавина густого порохового дыма, похожая на сметану, струилась из ствола орудия и медленно растекалась по полу боевого отделения.
Компоновка САУ ИС-152 (объект 241), позже получившая название ИСУ- 152, принципиальными новшествами не отличалась. Броневая рубка, изготовленная из катаных листов, устанавливалась в передней части корпуса, толщина ее лобовой брони была больше, чем у СУ-152: 60 — 90 мм против 60-75.
152-мм гаубица-пушка МЛ-200 монтировалась в литой раме, игравшей роль верхнего станка орудия, и защищалась литой броневой маской, заимствованной у СУ-152. Качающаяся часть самоходной гаубицы-пушки имела незначительные отличия по сравнению с полевой: были установлены откидной лоток для облегчения заряжания и щиток со спусковым механизмом, ручки маховиков подъемного и поворотного механизмов находились у наводчика слева по ходу машины, цапфы вынесли вперед для естественного уравновешивания. Боекомплект состоял из 20 выстрелов раздельного заряжания, половина из которых — бронебойно-трассирующие снаряды БР-545 массой 48,78 кг, а половина — осколочно-фугасные пушечные гранаты ОФ-545 массой 43,56 кг. Для стрельбы прямой наводкой служил телескопический прицел СТ-10, для стрельбы с закрытых позиций — панорамный прицел с независимой или полунезависимой линией прицеливания от полевой гаубицы-пушки МЛ- 20. Максимальный угол возвышения +20°, склонения -3°. На дистанции 1000 м бронебойный снаряд пробивал 123-мм броню.
Силовая установка, трансмиссия и ходовая часть были заимствованы у танка ИС-2.
Уже в начале 1944 года выпуск ИСУ- 152 стал сдерживаться нехваткой орудий ,МЛ-20. Чтобы выйти из положения, на артиллерийском заводе № 9 в Свердловске наложили ствол 122-мм корпусной пушки А-19 на люльку орудия МЛ-20С и в результате получили тяжелый артсамоход ИСУ-122 (объект 242), который за счет большей начальной скорости бронебойного снаряда — 781 м/с — представлял собой даже более эффективное противотанковое средство, чем ИСУ-152. Боекомплект возрос до 30 выстрелов.
Со второй половины 1944 года на части ИСУ-122 стали устанавливать пушку Д-25С с клиновым полуавтоматическим затвором и дульным тормозом. Эта машина получила обозначение ИСУ-122-2 (объект 249), или ИСУ- 122С. Она отличалась также конструкцией противооткатных устройств, люльки и ряда других элементов, в частности, новой литой маской толщиной 120 — 150 мм. Прицелы пушки — телескопический ТШ-17 и панорама Герца. Удобное расположение экипажа в боевом отделении и полуавтоматика пушки способствовали повышению скорострельности до 3 — 4 выстр/ мин по сравнению с 2 выстр/мин на танке ИС-2 и САУ ИСУ-122.
Таким образом, суммарный выпуск тяжелых артсамоходов —6102 штуки — превысил число изготовленных тяжелых танков ИС. Следует отметить, что, как и в случае с ИС-2, к выпуску самоходных орудий на его базе должен был подключиться Ленинградский Кировский завод. До 9 мая 1945 года там были собраны первые 5 ИСУ-152, а до конца года — еще 100. В 1946 и 1947 годах производство ИСУ-152 осуществлялось только на ЛКЗ.
С весны 1944 года тяжелые самоходно-артиллерийские полки СУ-152 стали перевооружаться установками ИСУ-152 и ИСУ-122. Их переводили на новые штаты и всем присваивали звание гвардейских. Всего до конца войны было сформировано 56таких полков с 21 машиной ИСУ-152 или ИСУ-122 в каждом (часть полков имела смешанный состав). В марте 1945 года была сформирована 66-я гвардейская тяжелая самоходно-артиллерийская бригада трехполкового состава (1804 человека, 65 ИСУ-122, 3 СУ-76).
Тяжелые самоходно-артиллерийские полки, приданные танковым и стрелковым частям и соединениям, в первую очередь использовались для поддержки пехоты и танков в наступлении. Следуя в их боевых порядках, САУ уничтожали огневые точки противника и обеспечивали пехоте и танкам успешное продвижение. В этой фазе наступления САУ становились одним из основных средств отражения танковых контратак. В ряде случаев им приходилось выдвигаться вперед боевых порядков своих войск и принимать удар на себя, обеспечивая тем самым свободу маневра поддерживаемых танков.