Боевой дебют "шерманов" в составе армии США состоялся 6 декабря 1942 года, когда взвод 66-го танкового полка 2-й танковой дивизии атаковал германские противотанковые позиции близ Дьебель-бу-Аукар в Тунисе. Из-за неопытности экипажей большинство американских танков оказалось подбито. Первое же крупное столкновение с немецкими танками состоялось в феврале 1943 года в ходе отражения контрнаступления Африканского корпуса (операция Fruhllingswind). 14 февраля 1-й танковый полк 1-й американской танковой дивизии потерял 44 "шермана", 15 из которых уничтожили "тигры" 501-го тяжелого танкового батальона. Последовавшая на следующий день контратака американцев стоила им еще 40 М4А1, но при этом они подбили 19 немецких танков.
В танковой дивизии армии США образца 1942 года насчитывалось 232 М4 и 158 легких танков М5. В дивизии 1943 года осталось 186 М4 и только 77 М5. В большинстве отдельных танковых батальонов легкие танки также были заменены "шерманами".
Следующей крупной операцией, в которой приняли участие М4 и М4А1, стала операция "Хаски" (Husky) — высадка союзных войск на Сицилию. Из участвовавших в ней американских танковых соединений и частей "шерманами" были вооружены 2-я танковая дивизия и 753-й танковый батальон. Американцам пришлось иметь дело с танковой дивизией "Герман Геринг" (Hermann Goring) и 504-м тяжелым танковым батальоном. Серьезных танковых сражений на Сицилии не было, в основном все свелось к боям местного значения и мелким стычкам. Наиболее крупный бой произошел 16 июля 1943 года, когда при отражении немецкой атаки американцы подбили 44 танка, из них 14 "тигров". Впрочем, в данном случае, как и во многих других, львиную долю вражеских танков подбили не танкисты, а артиллеристы и пехотинцы из своих "базук". В боях за Италию приняла участие и 1-я танковая дивизия. 22 января 1944 года в составе 6-го американского армейского корпуса она высадилась на Апеннинский полуостров у Анцио. 4 июня "шерманы" 1-й танковой вступили в Рим. Необходимо отметить, что "шерманы" состояли на вооружении и многих английских танковых частей, воевавших на итальянском фронте.
Самой же крупной операцией, в которой принимали участие "шерманы", стала высадка в Нормандии — операция "Оверлорд" (Overlord) и последующие бои на северо-западе Европы.
В рамках подготовки к высадке на Европейский континент именно англичане осуществили большинство технических мероприятий, связанных с дооборудованием и довооружением танков. О перевооружении танков М4А1 и М4А4 английской 17-фунтовой пушкой уже говорилось выше. Следует подчеркнуть, что к моменту высадки в Нормандии все полки английских танковых дивизий (за исключением укомплектованных "Кромвелями" 7-й танковой дивизии и разведывательных полков 11-й и Гвардейской танковых дивизий) были укомплектованы "шерманами". Из них 600 были "Шерман Файерфлай" с 17- фунтовками. В каждом танковом полку, вне зависимости от его матчасти, имелось 25 танков этого типа.
Для преодоления вплавь прибрежной полосы англичане оборудовали значительное количество "шерманов" амфибийными приспособлениями. Эти танки получили обозначение DD (Duplex Drive— двойной привод). Плавучесть боевых машин обеспечивалась герметизацией корпуса до уровня крыльев гусениц и оснащением их водонепроницаемым брезентовым кожухом. Кожух натягивался на складной металлический каркас и перевозился на танке в сложенном виде. При этом его высота не превышала 35 см и он не мешал управлению танком и повороту башни. Перед погружением в воду кожух поднимался воздухом, нагнетаемым в резиновые трубчатые столбы, прикрепленные к нему. Воздух подавался или из баллонов со сжатым воздухом, или компрессором. Движение танка на плаву обеспечивалось установкой на корме двух трехлопастных гребных винтов, при этом скорость достигала 7,5 км/ч. При выходе танка из воды воздух выпускался, кожух опускался и укладывался на корпусе. Гребные винты при движении по суше приподнимались или снимались с машины. Танки, оборудованные таким кожухом, были лишены возможности вести огонь на плаву. Кроме того, водитель не мог сам выдерживать направление движения, ему требовался корректировщик, функции которого обычно выполнял командир танка. Таким образом, была переоборудована и часть американских танков.
Значительное число боевых машин подготовили и для преодоления полосы прибоя вброд. Подготовка заключалась в обеспечении водонепроницаемости машин с помощью специальных замазок, которыми покрывались щели и шарниры люков, места установки вооружения и приборов, головки болтов, заклепок, сварные швы, а также в монтаже специальных коробов для подачи воздуха к двигателю и отвода выхлопных газов и защитных чехлов на вооружение.