Произведения Дойла были отлично приняты в Америке, и в 1889 году его пригласил на обед Джозеф Маршалл Стоддарт, издатель очень успешного филадельфийского журнала «Липпинкот магазин». На обеде Дойл встретил Оскара Уйальда, и эти двое очень разных людей неожиданно обнаружили, что по-настоящему наслаждаются компанией друг друга. Они оба согласились написать что-нибудь для английской версии журнала Стоддарта, которая скоро должна была выйти. Уайльд создал «Портрет Дориана Грея», а вкладом Дойла стал второй рассказ о Шерлоке Холмсе «Знак четырех». Чтобы успеть написать рассказ в срок, ему пришлось отложить работу над романом «Белый отряд», который он всегда считал своим лучшим произведением. И хотя этот роман вскоре был опубликован, он был принят довольно равнодушно и не получил, в отличие от рассказов о Холмсе, ни внимания, ни читательской любви. Начиная с этого момента, в творческой жизни Конан Дойла возник конфликт: публика и издатели требовали новых произведений о Шерлоке Холмсе, а сам он стремился стать «серьезным» писателем, получить признание как автор исторических романов.
Творчество Дойла стало настолько феноменально успешным, что он решает окончательно забросить врачебную деятельность и полностью посвятить себя литературе.
В период между 1891 и 1893 годами Дойл пишет 24 рассказа о знаменитом сыщике и в конце концов убивает своего персонажа в рассказе «Последнее дело Холмса». Ему смертельно наскучил Шерлок. Он создал его заклятого врага в лице профессора Мориарти, «Наполеона преступности», и Холмс гибнет в схватке с ним у Рейхенбахского водопада в Швейцарии. Он жертвует собой, чтобы избавить мир от преступного гения. В результате журнал «Штранд» потерял двадцать тысяч подписчиков. Дойла это ни на йоту не обеспокоило, он был полностью поглощен новыми идеями. Они так увлекли его, что он даже не заметил ухудшения здоровья своей жены. К тому времени как ее болезнь стала очевидной, уже было поздно что-либо делать. У Луизы диагностировали туберкулез, и ей оставалось жить несколько месяцев. Дойл отказывался смириться с этим и ухаживал за ней сам день и ночь. Она прожила еще несколько лет, но их отношения стали отношениями доктора и пациентки, а не мужа и жены.
Впав в депрессию от болезни жены и позже смерти отца, Дойл серьезно увлекается оккультными науками. Он вступает в Общество психических исследований и начинает интересоваться спиритуализмом.
Летом 1897 года он встречает Джин Лекки, 24-летнюю красавицу с чудесным меццо-сопрано. Джин происходила из древнего шотландского рода, одним из ее предков был знаменитый герой Роб Рэй МакГрегор. Дойл влюбился в нее с первого взгляда, и чувство это оказалось взаимным, но в то время их отношения не вышли за рамки дружественных. Дойл был благородным человеком и не мог предать свою смертельно больную жену, которая, несмотря на все прогнозы, все еще боролась за жизнь. Но полностью расстаться с Джин он не смог, они продолжили общаться и поженились десять лет спустя.
Подходил к концу XIX век, и, когда никто уже его не ждал, Шерлок Холмс снова появился. Дойлу срочно нужны были деньги, и он знал только один верный способ их заработать. На этот раз Дойл пишет пьесу о знаменитом детективе. Почти сразу был найден идеальный кандидат на роль Холмса — прославленный американский актер Уильям Жиллет, который пришел в полный восторг от сценария, но попросил разрешения слегка изменить главного героя.
Дойл на это бессердечно ответил: «Жените его, убивайте, делайте с ним что хотите». Жилет значительно переписал пьесу, и она прошла в США с огромным успехом, а впервые была поставлена в Лондоне в 1901 году.
Тем временем Дойл вызвался пойти добровольцем на Англо-бурскую войну, убежденный в том, что он должен отдать свой долг стране, ведь до этого он только писал о войне, но никогда лично в ней не участвовал. Но его посчитали не годным для службы, и он отправился на войну в качестве врача. Несколько месяцев он провел в Африке, беспомощно смотря, как тысячами погибают солдаты, но не от руки врага, а от брюшного тифа. Он написал эпический 500-страничный трактат о войне, после чего вернулся в Англию, опустошенный и потерянный.