Что же касается Джованни Санти, он вошёл в круг доверенных лиц нового правителя Урбино. На него было возложено общее руководство художественным оформлением дворца, для чего он привлёк к делу давнего приятеля талантливого скульптора Амброджо Бароччи. На Санти лежала также обязанность оформления костюмированных балов и театральных феерий, в чём проявились его незаурядные способности режиссёра, декоратора и костюмера. Помимо прочего он отвечал за организацию рыцарских турниров, большим любителем которых был молодой герцог Гвидобальдо, несмотря на врождённую болезнь суставов и смещение шейных позвонков.
В 1490 году по заказу сестры правителя Джованны Фельтрия Санти написал большую картину «Благовещение» (Урбино, Дом музей Рафаэля) по случаю долгожданного рождения единственного сына Франческо Мария делла Ровере, появившегося на свет после рождения двух дочерей. В связи с шумным успехом картины на Санти посыпались другие заказы. И сколь ни была сильна конкуренция, его искусство оказалось востребованным во многих городах не только родной Анконской Марки, но и соседней Умбрии.
При жизни старого герцога Санти не раз приходилось сопровождать его в поездках, в ходе которых он смог увидеть работы многих замечательных современников, принёсших мировую славу итальянскому искусству, включая Леонардо да Винчи, Мантенья, Пьеро делла Франческа, Боттичелли, Перуджино, Мелоццо да Форли, Липпи, Синьорелли, Беллини. Со многими из них он был знаком лично, а с некоторыми его связывала творческая дружба, о чём говорится в упомянутой рифмованной хронике:
Мастерская Джованни Санти обрела известность, занимая главенствующее положение среди других в городе. Обычно в таких мастерских писались не только портреты, обетные картины, алтарные образы и хоругви, но и расписывались
К Санти часто захаживали местные толстосумы, разбогатевшие на оптовой торговле и строительных подрядах. Эти нувориши ни в чём не хотели уступать знати и стали чуть ли не главными заказчиками предметов роскоши. Работы прибавлялось, и пришлось нанять новых подмастерьев. Так под началом Санти оказался молодой парень по имени Эванджелиста из соседнего городка Пьян ди Мелето, тут же получивший, как тогда было принято, прозвище «Пьяндимелето». Это была довольно загадочная личность, сыгравшая поначалу определённую роль в судьбе юного Рафаэля и введшая в заблуждение самого Вазари. Новый подмастерье был по натуре молчалив и не любил досужих разговоров, чем грешили товарищи по цеху. Он проявлял завидное упорство в работе, был трезвенником. На него, как посчитал хозяин мастерской, часто бывавший в разъездах по соседним городам в поисках заказов, можно было целиком положиться и доверить дело.
Добившись успеха, материального достатка и прочного положения в обществе, Санти в 1480 году женился на юной Маджии, дочери местного купца средней руки Баттисты Чарла. Их первенец умер вскоре после родов, заразившись оспой от деревенской кормилицы. Но родители недолго горевали — Маджия зачала вновь. В ночь на Страстную пятницу 28 марта 1483 года, то есть 6 апреля по новому григорианскому календарю, введённому в XVI веке, родился мальчик, наречённый при крещении Рафаэлем — именем одного из архангелов Священного Писания, исцелившего Товия.
Вопреки мнению родных муж настоял, чтобы жена сама кормила младенца, на которого он возлагал большие надежды, нутром чувствуя, что это будет самое значительное его творение в жизни, и, как вскоре выяснилось, не ошибся. Особенно ворчали две сестры-вековухи Маргарита и Санта, которые никак не могли взять в толк, что единственного их племянника кормит грудью мать, словно какая-то простолюдинка, а ведь род Санти принадлежал к числу самых уважаемых семейств в городе — недаром при крещении Рафаэля в соседней церкви Святого Франциска присутствовали герцогиня Джованна Фельтрия, сестра правителя Урбино, и другие важные особы. Сёстры Маргарита и Санта давно познали вкус городской жизни и вконец забыли, что их предки когда-то были обыкновенными деревенскими жителями.