В 1482 году славный герцог скончался, и власть по наследству перешла к его малолетнему сыну Гвидобальдо. Пока тот рос, делами государства ведала его старшая сестра Джованна Фельтрия, бывшая замужем за Джованни делла Ровере, безраздельным хозяином земель вокруг Сенигаллии, важного порта-крепости на Адриатике. Джованна была любимицей покойного герцога, унаследовав от отца острый ум, решительность и смелость. Ей помогала в воспитании наследника жившая во дворце Эмилия Пио, вдова сводного брата Антонио, который правил крохотным государством Карпи в области Эмилия-Романья. Обе женщины приложили немало сил и старания для воспитания подрастающего правителя герцогства, наняв ему лучших учителей. По достижении восемнадцатилетнего возраста Гвидобальдо породнился с одной из старинных династий Гонзага, правящей Мантуей с XII века, где в своё время его отец получил образование. Выбор не был случайным, поскольку Мантуя, как и Урбино, была сильным независимым государством и признанным центром передовой культуры и искусства, оспаривавшей пальму первенства у самой Флоренции.
Деятельная Джованна Фельтрия сыграла решающую роль в помолвке юного брата с перезрелой и не отличавшейся особой красотой Елизаветой Гонзага. Полностью доверяя сестре, Гвидобальдо согласился отправиться с ней и её мужем в дальний путь на смотрины в Мантую, понимая, что всё делается ради интересов родного герцогства, о процветании которого так пёкся покойный отец.
При первом же знакомстве невеста не произвела особого впечатления, разве что своим ростом. «Ну и дылда», — подумал он. Зато его поразила превосходная конюшня старшего брата невесты герцога Франческо Гонзаги. Оставшееся время после соблюдения всех необходимых формальностей и подписания брачного договора жених проводил на площадке по выездке лошадей, пока с ним не случилась досадная неприятность, чуть было не сорвавшая брачную сделку. Увлекшись вольтижировкой и войдя во вкус, Гвидобальдо не справился с норовистой лошадью и вылетел из седла. От сильного удара о бортик ограждения он не смог встать на ноги — беднягу унесли с манежа на носилках. Врачи обнаружили перелом руки и рёбер, а главное — смещение нескольких шейных позвонков. Пришлось на время отложить отъезд. Незадачливый жених после помолвки вернулся домой в гипсе.
По случаю празднеств, связанных с бракосочетанием Гвидобальдо да Монтефельтро с Елизаветой Гонзага, придворный художник и поэт Джованни Санти сочинил трёхактную комедию в стихах «Спор Юноны и Дианы», разыгранную местными актёрами и музыкантами на фоне ярких декораций, расписанных самим автором. Как отмечено в городских анналах, представление началось после пышного банкета на 500 персон в девять часов вечера и закончилось глубокой ночью, вызвав бурный восторг высокопоставленных гостей, съехавшихся из разных уголков Италии. В разыгранной комедии спор вёлся между двумя богинями, олицетворяющими брак и деторождение, что было уместно на весёлом празднике в честь молодожёнов. Но забегая вперёд следует отметить, что этот союз не был счастливым и после первой брачной ночи Елизавета Гонзага обнаружила, что её более молодой супруг неспособен к зачатию, о чём вскоре зашептались в кулуарах дворца.
На свадебных торжествах побывала золовка новобрачной маркиза Изабелла д’Эсте, одна из самых влиятельных и образованных женщин эпохи Возрождения, состоявшая в переписке с известными поэтами, художниками и мыслителями. Её личным секретарём был поэт Марио Эквикола, в чьи обязанности входило придание живости и блеска эпистолярному стилю маркизы. На неё работали Леонардо да Винчи, Мантенья, Беллини, Франча, Тициан. В те праздничные дни состоялось её знакомство с Джованни Санти, который произвёл благоприятное впечатление и получил приглашение посетить Мантую для написания её портрета и портрета её мужа.
Пополняя свою богатую картинную галерею, о которой ходили легенды, маркиза как заказчица была строга, а порой привередлива, диктуя свою волю, с чем мог смириться только работавший на неё молчаливый Андреа Мантенья, не обращавший особого внимания на её причуды. Несмотря на неуживчивость и сварливый характер, он проработал полвека на правителей Мантуи, прославив их и город своим искусством.
Оценив мастерство Джованни Санти, разборчивая Изабелла д’Эсте умудрилась поначалу проглядеть его подросшего сына Рафаэля Санцио и подключилась к охоте за его картинами, когда слава урбинца достигла апогея, но было уже поздно. Многие приглашённые мастера, не выдержав её диктата и капризов, покидали Мантую. Например, Леонардо да Винчи, нарисовав вначале углём и сангиной известный профильный портрет Изабеллы д’Эсте, не смог ужиться при мантуанском дворе и покинул безутешную маркизу, несмотря на все её слёзные просьбы и заклинания остаться.