Русские предпочитали выходить в Ледовитый океан, чем двигаться в степной полосе южной Сибири, граничащей со Средней Азией.
Здесь кочевали тюркские и монгольские племена, наследники монгольской империи, совсем не растерявшие воинственности со времен средневековья. Это были киргиз-кайсаки (казахи), калмыки и джунгары (западные монголы), мунгалы (восточные монголы). За ними, к востоку, обитали маньчжуры.
В Южную Сибирь русские приходили не с запада, с с севера; первым делом здесь водворялись и начинали пахать землю служилые люди (здесь они не имели крепостных), а не крестьяне.
Не раз подвергались набегам окрестности Томска, монголы едва не взяли его в середине 17 в. Семь крупных набегов выдержал Красноярк, еще в 1700 енисейские киргизы и калмыки разоряли близлежащие деревни. В том же году калмыки держали Кузнецк в осаде, хватая людей в его окрестностях. Калмыки устраивали набеги на Барабинскую низменность (нынешняя Новосибирская область) и область Катуни (нынешний Алтайский край). Для обороны от них была выстроен в 1709 г. Бийский острог, да и его кочевники разрушили несколькими годами позже. Из Томска, Тобольска, Красноярска, Кузнецка регулярно послылались на немирных киргиз-кайсаков дети боярские и прочие служилые люди, с ними казаки, ясачные и служилые татары. Нередко на помощь сибирским поселенцам перебрасывались и военные отряда из центра.
Русское порубежье в южной Сибири, конечно, не знало ничего подобного крымско-татарским и ногайским набегам, разорявшим европейскую Россию в 16–17 вв. Южносибирские племена не могли собрать таких крупных сил, как крымцы и ногаи, да и русские поселения в Сибири не могли дать той добычи, что центральная возделанная Россия. Однако и в Сибири борьба с кочевниками постоянно отрывала поселенцев от производительного труда.
В начале 18 в. правительством предпринят ряд капитальных мер для обеспечения безопасности южносибиского фронтира. Поставлены Абаканская, Омская крепость и Семипалатная крепости. Начинает обустраиваться Сибирская пограничная линия — она делилась на Тоболо-Ишимскую, Иртышскую и Колывано-Кузнецкую части. (Через сто лет на ней находилось 124 крепостей и укреплений.) В Западной Сибири вводится рекрутская повинность и регулярное войско. С этого времени количество набегов начинает постоянно сокращаться. Калмыки в массе своей уходят в Предкавказье и принимают российское подданство. Усиливается крестьянская колонизация южной Сибири. Происходит возвращение крестьянских семей, покинувших Сибирь из-за набегов во второй половине 17 в.
При Анне Иоанновне основан город Оренбург с сильной крепостью, оснащенной 10 бастионами. Он стал опорным пунктом продвижения в южносибирские степи и Среднюю Азию. Началось строительство пограничной Оренбургской линии, которая делилась на несколько дистанций (участков): Нижнеуральскую, Самарскую, Сакмарскую, Красногорскую, Орскую, Кизильскую. От Каспийского моря граница шла вверх по реке Уралу и от Верхнеуральска, по течению реки Уя, до Тобола. Оренбургская линия зашищалась от набегов киргиз-кайсаков и других кочевников войсками Отдельного Оренбургского корпуса и иррегулярными полками оренбургских казаков.
В 1730-х российской государыне присягают султаны и ханы Малой, Средней и Большой киргиз-кайсацких орд. К России де-юре отошли киргиз-кайсацкие степи, берега Сыр-Дарьи и ташкентский оазис. Однако это «присоединение» лишь поддерживало киргиз-кайсацких ханов в их борьбе против джунгаров, пытавшихся завоевать сырдарьинскую долину и Ташкент.
В начале 19 в. казаки, крестьяне, и частично киргиз-кайсаки, жившие на пограничных линиях и защищавшие русские владения от набегов джунгар, были объединены в сибирское казачье войско. В составе его насчитывалось 10 конных полков. (Вообще в ряды казаков повсеместно принимались представители сибирских народов — киргизов, бурятов, тунгусов.)
В конце александровского царствования часть Малой орды, кочевавшая на территории Оренбургского генерал-губернаторства, получила новую систему правления. Ханская власть была упразднена; кочевья разделены на три части под управлением старшего султана из числа феодальной знати. Это оказалось неудачным решением. В степи то и дело появлялись удачливые разбойники-батыри, которые нападали на караваны, обирали становища и становились героями сказаний, слагаемых акынами. Султаны, хоть и старшие, не смели показаться в степи без русского конвоя. Казачьим отрядам, высылаемым в бескрайнюю степь для поимки разбойников, проще было б сидеть дома и искать иголку в стоге сена. В лихие налетчики подался и внук хана Средней орды Аблая, Кенисара Касимов, аулы которого кочевали за пределами территории, контролируемой русскими властями — между реками Джиланчик и Сары-су…
С нарастанием «дворянских вольностей» стал быстро расти поток ссылаемого в Сибирь простонародья. При Екатерине II помещики, потеряв право жестоких телесных наказаний своих крестьян, взамен получили право ссылать их за проступки в Сибирь. Здесь, впрочем, крепостные становились государственными крестьянами.