Экспедиция снаряжалась секретно. Морякам экипажей и всем, связанным с подготовкой кораблей и экипажей, сообщали о намечаемой экспедиции в Александрию в Египте. По поводу исследования «Неведомой Южной Земли» некоторые соратники Дрейка доказывали ему, что плавание вдоль побережья этой неведомой земли с востока на запад невозможно из-за постоянно дующих в южной части Тихого океана сильных западных ветров.
В экспедицию снарядили пять кораблей, экипажи которых состояли из 164 лучших моряков. Взяли с собой и четыре пинассы. Флагманский корабль Дрейка «Пеликан» водоизмещением 100 тонн, на котором был поднят адмиральский флаг, имел 26 метров в длину и 7 метров в ширину, на его вооружении было 18 орудий. Вице-адмиральским кораблем был барк «Елизавета» (80 тонн), им командовал Джон Винтер. В экспедицию пошли «Златоцвет» (30 тонн) под командованием Джона Томаса, «Лебедь» (50 тонн), командир Джон Честер и «Бенедикт» (15 тонн) под командованием Томаса Муна (последнее судно было впоследствии заменено на захваченное у берегов Африки испанское, названное «Xристофором»). Все корабли были хорошо вооружены и имели запас продовольствия на 18 месяцев.
На кораблях ушли в экспедицию 10 молодых людей из знатных и богатых семей и среди них Томас Даути, бывший секретарь графа Эссекса, с братом Джоном. В составе экипажей был родной брат Дрейка – Томас и двоюродный брат – Джон, сын дяди-адмирала Роберта Дрейка.
Каюта Дрейка была отделана и обставлена с большой роскошью. Он взял с собой набор серебряной посуды и пажа, который стоял около его кресла во время обеда. Предусмотрел Дрейк и наличие на флагманском корабле четырех музыкантов, которые должны были увеселять адмирала во время еды. Видимо, он хотел выглядеть важным джентльменом и аристократом.
Перед отплытием Дрейку были вручены в подарок от королевы благовония и сладости, вышитая морская шапка и запечатанный пакет. Вскрыв пакет, Дрейк обнаружил в нем зеленый шелковый шарф с вышитой золотом надписью: «Пусть всегда хранит и направляет тебя Бог!»
В разгар приготовлений к войне с Испанией, 15 ноября 1577 года, Дрейк, никем не замеченный, вышел в море из Плимута и в апреле следующего года достиг устья Ла-Платы. По дороге, у островов Зеленого Мыса, Дрейк захватил испанское судно, груженное вином, шерстяной и полотняной одеждой, шелком и вельветом. Но главное, среди экипажа захваченного судна оказался опытный португальский штурман Нуньеш да Сильва, хорошо знакомый с побережьем Бразилии, который впоследствии помог Дрейку пройти Магелланов пролив.
Дрейк отпустил весь экипаж захваченного судна, но задержал да Сильву, который плавал с англичанами последующие 15 месяцев. Впоследствии, попав к инквизиторам Мексики, он многое сообщил им о Дрейке. Да Сильва высоко оценил мореходные качества корабля Дрейка, а его самого считал опытнейшим мореходом. Дрейк очень интересовался книгами по навигации и географическими картами. А при захвате испанских судов Дрейк в первую очередь искал карты, забирал найденные на судах компасы и астролябии. Он тщательно изучил книгу о кругосветном путешествии Магеллана, с которой не расставался. Двоюродный брат Дрейка Джон по его поручению постоянно зарисовывал приметные места тех гаваней, куда заходили корабли экспедиции.
Медленно продвигаясь на юг, Дрейк обнаружил удобную гавань у побережья Патагонии (47°45 ю. ш.). Англичан поразило доброжелательное поведение местных индейцев. «Они оказались, – вспоминал один из спутников Дрейка, – добродушными людьми и проявили столько жалостливого участия к нам, сколько мы никогда не встречали и среди христиан. Они тащили нам пищу и казались счастливы нам угодить». При этом англичане развеяли легенду о невероятном росте местных жителей. По словам того же автора, патагонцы действительно «отличаются… ростом, плотным сложением, силой и зычностью голоса. Но они вовсе не такие чудовища, как о них рассказывали испанцы: есть англичане, которые не уступают ростом самому высокому из них».
20 июня Дрейк остановился в бухте Сан-Хулиан, там, где во время первого в мире кругосветного плавания в 1519–1522 годах останавливался Магеллан. И именно там Дрейк, так же как в свое время Магеллан, обвинил Томаса Даути в заговоре и казнил его. Через четыре дня Дрейк с тремя кораблями («Пеликан», «Елизавета», «Златоцвет», ранее два сильно поврежденных корабля были им сожжены) вошел в Магелланов пролив и с большой осторожностью стал продвигаться по нему. Перед входом в пролив Дрейк переименовал свой флагманский корабль «Пеликан» в «Золотую лань» – в честь фаворита королевы Xристофора Xеттона, на гербе которого была лань.
Путь через пролив «с его черными, как ад, ночами и немилосердной яростью неистовых штормов» продолжался две с половиной недели. Наконец 6 сентября Дрейк вышел в Тихий океан. Летописец этой экспедиции, священник Ф. Флетчер, писал в своем дневнике: