В 1927 года Игорь Васильевич женится на Марине Дмитриевне Синельниковой, сестре своего друга Кирилла. Он познакомился с ней еще в Крыму и дружил все эти годы. Она становится его верным другом и помощником. Детей у них не было, и все свое внимание Марина Дмитриевна отдала Игорю Васильевичу, целиком освободив его от мелочей жизни. Она создала ту атмосферу дружелюбия, которую чувствовали все переступавшие порог их дома. Курчатов работал дома так же интенсивно, как и в институте. Беседы его были насыщены, трапезы кратки, и приглашенный к столу гость вдруг неожиданно замечал, что он остался один с приветливой хозяйкой дома, а Игорь Васильевич успел незаметно уйти и уже работает в своем кабинете. В 1930 году Курчатова назначают заведующим физическим отделом Ленинградского физико-технического института. И в это время он круто меняет сферу своих интересов,
Труд Курчатова и его сотрудников не замедлил принести плоды. Приступив к изучению искусственной радиоактивности, возникающей при облучении ядер нейтронами, или, как тогда называли, к изучению эффекта Ферми, Игорь Васильевич уже в апреле 1935 году сообщил об открытом им вместе с братом Борисом и Л.И. Русиновым новом явлении – изомерии искусственных атомных ядер. Дальнейшие исследования показали, что многие атомные ядра способны принимать различные изомерные состояния. В декабре 1936 года появилась важная для понимания природы изомерии атомных ядер теоретическая работа Вейцзеккера.
Указанное им предположение требовало экспериментальной проверки. В лаборатории Курчатова были поставлены опыты, с полной ясностью показавшие, что изомерия действительно обусловлена наличием метастабильных возбужденных состояний атомных ядер. После этого исследования начали интенсивно развиваться во многих лабораториях разных стран. Исследование ядерных изомеров в значительной степени определило развитие представлений о структуре атомного ядра.
Одновременно с изучением открытой им изомерии Курчатов ведет другие опыты с нейтронами. Вместе с Л.А. Арцимовичем он проводит серию исследований поглощения медленных нейтронов и добиваются фундаментальных результатов. Им удается наблюдать захват нейтрона протоном с образованием ядра тяжелого водорода – дейтона и надежно измерить течение этой реакции. Курчатов ищет ответ на главный вопрос: происходит ли размножение нейтронов в различных композициях урана и замедлителя. Эту тонкую экспериментальную задачу Курчатов поручил своим молодым сотрудникам (впоследствии академикам) Флерову и Петржаку, и они блестяще ее выполнили. В начале 1940 года Флеров с Петржаком подали краткое сообщение об открытом ими новом явлении – самопроизвольном делении урана – в американский журнал «Физикл ревю», в котором печаталось большинство сообщений об уране. Письмо было опубликовано, но проходили неделя за неделей, а отклика все не было.
Мир вступил во Вторую мировую войну. Намеченная Курчатовым программа научных работ была прервана, и вместо ядерной физики он начинает заниматься разработкой систем размагничивания боевых кораблей. Созданная его сотрудниками установка позволила защитить военные корабли от немецких магнитных мин. Только в 1943 году, когда будущий академик Г. Флеров написал письмо самому Сталину, исследования атомной энергии были возобновлены. В том же году Игорь Васильевич возглавил советский атомный проект.