Начало было положено походом Сулеймана в 1521 году. 29 августа 1521 г. Сулейман овладел Белградом — «вратами в Среднюю Европу» — и обратил свои взоры на Родос, поскольку гарнизон и флот рыцарей Ордена госпитальеров преграждали туркам беспрепятственное морское сообщение с Сирией и Египтом. Сложившаяся к тому времени международная военно-политическая обстановка в Западной Европе была как никогда неблагоприятной для госпитальеров. Император Карл V Габсбург и Франциск I Французский намертво вцепились друг в друга в смертельной схватке, в которую были вовлечены и более мелкие властители европейских государств. Эта война не только делала невозможным присылку с Запада военной помощи на Родос, но и не позволяла большинству членов Ордена прибыть из Европы на остров, чтобы принять участие в его обороне. Венеция не желала портить сложившиеся у нее с турками мирные отношения, приносившие ей огромные доходы от торговли с Востоком.
Тяжелая ситуация, в которой оказался Орден родосских рыцарей, разумеется, не была секретом для турок. Они решили воспользоваться представившейся им возможностью и напасть на Родос, коль скоро он оказался в одиночестве, лишенным всякой помощи со стороны. Сведения, поступавшие к Великому Магистру, были самыми неутешительными.
В конце 1521 г. Марко Минио, венецианский посланник при дворе падишаха в Константинополе, докладывал о крупномасштабных военных приготовлениях турок. На султанских верфях ремонтировались и строились новые военные корабли, нанимались матросы и солдаты. Согласно предположениям одних информаторов, турецкий флот должен был напасть на Кипр, согласно предположениям других — на о. Керкиру (Корфу), или даже на Италию. Мало кто говорил об опасности, могущей угрожать Родосу. Тем не менее, беспокойство госпитальеров все возрастало, и они принимали все новые меры к укреплению обороны острова. Родосцы углубляли рвы, наращивали крепостные стены и конкретизировали планы на случай осады, определяя пост на стене для каждого бойца каждого Орденского «языка». По мнению многих историков, главная крепость Родоса была на тот момент самой современной и неприступной из всех, существовавших на тот момента в Западном мире. Гарнизон острова состоял из 300 рыцарей госпитальеров, 7500 итальянских наемных воинов и моряков, критских лучников (известных своей меткостью еще с античных времен) и родосских ополченцев. Специальным комитетам при важнейших должностных лицах Ордена были поручены организация снабжения съестными припасами и военными материалами и надзор над соответствующими работами.
Уже весной 1522 г. новая огромная армия турок под началом Сулеймана на 400 кораблях прибыла к Родосу. К концу июля на острове было около 200 000 турок. Завоевание Родоса было немыслимо без сильного флота. Сулейман и его везиры поставили себе целью добиться превосходства на море. К лету 1522 г. было закончено строительство большого флота, а также подготовка большой сухопутной армии для операции против Родоса. В июне турецкий флот в составе 300 парусных судов, имея на борту 10 000 солдат морской пехоты, оказался в виду острова. Одновременно вдоль малоазиатского побережья двигалась стотысячная армия при 100 пушках во главе с самим Сулейманом. В конце июля султан высадился на остров Родос и приступил к осаде одноименной крепости. Рыцари защищались с большим упорством. В обороне участвовали и женщины. Несколько штурмов было отбито с большими потерями для турок.
26 июня 1522 г. на Родос высадилось турецкое войско. Верховным главнокомандующим турок был Мустафа-паша, зять султана и второй визирь. Его сопровождал и первый (Великий) визирь, Пири Мехмет-паша. Под стенами г. Родоса снова засверкали турецкие бунчуки, увенчанные серебряными полумесяцами. Сухопутные силы турок состояли из 100 ООО бойцов, включая 10 ООО янычар и более 60 ООО саперов, специально обученных искусству минных работ и разрушения фортификационных сооружений. На первом этапе осады Родос был блокирован с моря 280 турецкими кораблями разной величины. По мере продвижения турецких осадных работ, количество османских кораблей постепенно увеличилось до 400. Гарнизон города Родоса состоял из 290 госпитальеров и (по разным источникам) от 6000 до 7500 сержантов и наемных солдат [619]. Сельское греческое население, для которого не нашлось место в орденских крепостях Линдос, Фараклос и Монолитос, с семьями и домашней скотиной укрылось за стенами Родоса. Во время осады крестьяне-греки привлекались госпитальерами к вспомогательным работам.
По сравнению с осадой 1480 г. турки изменили свою тактику. Теперь их главные удары были направлены на орденские укрепления не со стороны моря, значительно усиленные родосскими рыцарями за прошедшие со времен прежней осады десятилетия, а со стороны суши. Со стороны моря османы ограничились блокадой обоих орденских портов силами своего гигантского флота.