Защитники крепости постоянно беспокоили стан врага дерзкими вылазками, в том числе и для добывания воды и дров. Однажды горстка храбрецов переправилась через Днепр, проникла в польский лагерь, захватила там штандарт одного из отрядов и благополучно вернулась назад. В лесах под городом действовали многочисленные партизанские отряды смоленских крестьян. Один из них, под командованием Трески, насчитывал почти 3 тысячи человек. Партизаны уничтожали польских фуражиров, смело нападали на интервентов.
Сигизмунд III за время осады заметно увеличил свои силы. С мая 1610 года из Риги стали прибывать орудия крупного калибра. Подошла основная масса шляхтичей из тушинского лагеря. Увеличилось количество ландскнехтов — немецких наемников. Но, несмотря ни на что, защитники крепости отбивали штурмы королевских войск, нанося им ощутимый урон.
Свыше двадцати месяцев смоляне мужественно обороняли сбой город. То, что не смогли сделать войска интервентов и дипломатия польского короля через предателей-бояр, которые убеждали Шеина сдаться, сделали свирепствовавшие в осажденной крепости голод и цинга: из многочисленного населения Смоленска в живых осталось едва ли 8 тысяч. К началу июня 1611 года в гарнизоне насчитывалось всего 200 человек, способных сражаться. Каждому ратнику приходилось наблюдать и оборонять 20–30-метровый участок крепостной стены. Резервов не было. Надежды на помощь извне тоже.
Вечером 2 июня 1611 года начался последний штурм города. Изменник-перебежчик смоленский помещик Дедешин указал слабое место в западной части крепостной стены. Один из рыцарей Мальтийского ордена взрывом обрушил часть стены. Через пролом поляки ворвались в город. Одновременно в другом месте немецкие наемники по лестницам забрались на ту часть крепостной стены, которую даже по ночам некому было охранять.
Горсточка защитников Смоленска во главе с воеводой Михаилом Шеиным оказала героическое сопротивление врагу. Последним опорным пунктом обороны был собор, в подвалах которого хранились запасы пороха. Смоляне, укрывшиеся в соборе (около 3 тысяч человек), подожгли его и взорвали себя вместе с врагами. Раненого Шеина, засевшего с горсткой воинов е одной из крепостных башен, поляки взяли в плен и подвергли жестоким пыткам. Во время допроса мужественного воеводу спросили, кто ему советовал и помогал так долго держаться в Смоленске? На что он ответил: «Никто в особенности, потому что никто не хотел сдаваться». Шеина отправили в Литву. Там его в течение девяти лет держали в кандалах.
Оборона Смоленска показала, на какой героизм и самопожертвование способны русские люди, поднявшиеся на борьбу с иноземными захватчиками. Героев Смоленска ставил в пример своим ратникам воевода Дмитрий Пожарский. В Нижнем Новгороде, как и во всех уголках русской земли, с тревогой и болью следили за ходом обороны города-крепости. Его защитники стали для Кузьмы Минина и нижегородцев образцом воинского мужества, доблести в славы, вселяя веру в грядущее освобождение страны от интервентов.
Пока шла осада Смоленска, тушинский лагерь развалился окончательно. Самозванец бежал, за ним ушли в Калугу донские казаки и те, кто не желал служить королю. Поляки и наемники пополнили войско Сигизмунда III под Смоленском. К ним примкнули и русские тушинцы из бояр, дворян и дьяков во главе с Михаилом Салтыковым. Чувствуя, что почва ускользает у них из-под ног, они обратились к королю с просьбой посадить на русский престол королевича Владислава.
Дальнейшие события развивались с поразительно быстротой. В середине января 1610 года Салтыков «со товарищи» выехал из Тушина под Смоленск. 21 января его принял король, а уже через две недели был готов договор, незамедлительно посланный Сигизмундом в Москву к боярам.
Договор от 4 февраля представлял собой акт национального предательства. Суть его состояла в легализации польской интервенции, борьба против которой объявлялась «незаконной». А сын Владислав был нужен Сигизмунду III лишь как ширма для собственных притязаний на русский престол.
Василий Шуйский оказался в критическом положении. После поражения царских войск под Клушино народное возмущение достигло такой силы, что даже бояре поняли, что царю на престоле не удержаться. С запада на Москву двигалось польское войско гетмана Станислава Жолкевского, усиленное наемниками и действовавшее от имени короля. С юга столице вновь угрожал Лжедмитрий II, расположившийся у села Коломенское. На призыв о помощи царя Василия служилые люди городов не откликнулись, а предводитель рязанских дворян Прокопий Ляпунов ответил дерзким отказом. Это ускорило падение Василия Шуйского. 17 июля 1610 года он был свергнут боярами с престола и пострижен в монахи.