Микроорганизмы, токсины и эпидемии

Такая же ситуация сходства и между ферментативными субъединицами токсинов. Отечный фактор сибиреязвенного микроба представляет собой аденилатциклазу, которая не только по кинетическим, но и по антигенным свойствам имеет сходство с действующей на ту же мишень кальмодулинзависимой аденилатциклазой эукариотических клеток [Petosa et al., 1997]. По крайней мере 5 АДФ-рибозилирующих токсинов (коклюшный, холерный и дифтерийный токсины, температуролабильный токсин кишечной палочки и экзотоксин А псевдомонад) имеют общий НАД-связывающий сайт [Finlay В., Falkow S., 1997]. Участок протяженностью в 100 аминокислот ферментативного домена CNF1, гомологичен участку ферментативного домена дермонекротического токсина бордетелл. Оба одинаковых участка выполняют одинаковую функцию — активируют Rho и являются активными сайтами токсинов [Lemichez E. et al., 1997]. Таким образом, нельзя объяснить только генетическим обменом и «общностью происхождения» сходство структур токсинов микроорганизмов различных видов, семейств и родов, к тому же занимающих разные экологические ниши и вызывающих различную инфекционную патологию. В эволюции возможно повторное возникновение отдельных признаков, вызванное сходно направленным действием естественного отбора (эволюционная конвергенция), но невозможно возникновение не родственных форм, одинаковых по всей своей организации — правило необратимой эволюции [Медников Б.М., 1975]. По этой причине нельзя рассматривать, эволюцию токсинов отдельно от эволюции синтезирующих их микроорганизмов. Конвергентное сходство по одному признаку, например, по способности В-субъединицы токсина образовывать поры, не затрагивает большинства других черт организации бактерии. Как бегемот остается типичным млекопитающим, а крокодил — рептилией при сходном положении глаз, так и кишечная палочка не становится бордетеллой или псевдомонадой из-за наличия гомологичных последовательностей в структурах их токсинов, выполняющих одинаковую функцию (см. рис. 19).

Однако при изменении направления отбора в разных условиях происходит дивергенция (расхождение) сначала структуры, а потом и биологических свойств токсинов. Так, Stx-цитотоксины могут быть разделены на две антигенно различные группы, имеющие от 50 % до 60 % гомологии: Stx/ Stx1 и Stx2 [Tesh V., O'Brien A., 1991]. Stx и Stxl различаются только одной аминокислотной последовательностью и встречаются преимущественно в S. disenteriae. Stx2-цитотоксин обнаружен недавно у кишечных палочек, т. е. его образование может быть результатом действия длительной изоляции в другой экологической нише. Любопытны и оцениваемые сроки такой дивергенции. Анализ молчащих замещений нуклеотидных последовательностей генов холерного, LT- и ST-токсинов показал, что эти гены дивергировали не менее чем 130 млн. лет назад [Вертиев Ю.В.,1996]. Т. е. в эпоху расцвета пресмыкающихся и уже в знакомом нам виде они пережили не только их вымирание, но и расцвет млекопитающих в миоцене, и их массовое вымирание и юнце плиоцена. Если это так, то тогда появление прототипного холерного токсина теряется где-то в глубине геологического времени. С антропоцентрической точки зрения, какая-то есть в этом нецелесообразность. Мы явно переоцениваем свое значение в природе, когда утверждаем, что человек является единственным хозяином холерного вибриона.

Образование молекул токсинов. Использование методов точечного мутагенеза для модификации структуры бактериальных токсинов, выявило удивительно точную «пригнанность» их структур к выполняемой ими функции. Оказалось, что они построены настолько точно, что даже замена одной аминокислоты может привести к катастрофическим изменениям функции. Так одиночные замены в S1-субъединице коклюшного токсина снижают ее ферментативную активность и токсичность в 1000 раз, множественные — в 10⁶ раз. Одновременно резко снижается ее иммуногенность [Loosmore S. et al., 1990], нарушается пространственная структура и способность взаимодействовать с олигомером [Lobet Y. et al., 1989].