Микроорганизмы, токсины и эпидемии

Эти самые токсичные токсины имеют и наиболее сложную молекулу. Оба синтезируются в виде неактивных полипептидов массой 150 Кд и высвобождаются из лизировавшихся клеток. Затем они активируются посредством протеолитического расщепления открытой петли в структуре своей молекулы. Каждая активная молекула нейротоксина включает тяжелую (100 кд) и легкую (50 кд) цепи, связанные посредством межцепочечной дисульфидной связи. Тяжелые цепи обоих токсинов содержат два домена — регион, необходимый для транслокации токсина (N-терминальная последовательность) и регион, необходимый для связывания с клеткой (С-терминальная последовательность). Легкие цепи обоих токсинов содержат цинк-связывающий мотив, необходимый для цинк-зависимой протеазы, активирующей молекулу [Schiavo G., Montecucco С, 1997].

Ботулинические токсины связываются с рецепторами на поверхности пресинаптической мембраны двигательных нейронов периферической нервной системы и вызывают протеолиз белков в нейронах. Это приводит к ингибированию высвобождения ацетилхолина и к предотвращению мышечных сокращений — возникает вялый паралич [Halpern J., Neale E., 1995]. Столбнячный токсин сначала связывается с рецепторами на пресинаптической мембране моторных нейронов, но затем, с помощью ретроградного везикулярного транспорта, он перемещается в нейроны спинного мозга. Спастический паралич возникает из-за того, что рассечение везикуло-ассоциированных белков и синаптобревина в нейронах, нарушает высвобождение глицина и гамма-амино-битуриковой кислоты, прекращающих мышечное сокращение [Arnon S., 1997].

Активаторы иммунного ответа. Отдельные бактериальные токсины могут действовать непосредственно на Т-клетки и антигенпрезентирующие клетки иммунной системы. Самое большое семейство токсинов данного типа называют токсинами-суперантигенами (PTSAg).

Как правило, иммуностимулирующий потенциал таких токсинов является следствием их способности связывать различные участки белков главного комплекса гистосовместимости II типа, экспрессированных на поверхности антигенпрезентирующих клеток и Vбета-элементы на Т-клеточном рецепторе [Smitt С. et al., 1999]. В частности, В-домен стафилококкового TSST-1, связывает альфа-цепь антигена DR1 человеческого лейкоцита, одновременно его А-домен специфически связывается с Vбета-элементами Т-клеточного рецептора [Schlievert P., 1997]. Связывание TSST-1 с Vбета2 приводит к массивной пролиферации более 20 % периферических Т-клеток. Следствием Т-клеточной экспансии является массивное высвобождение интерлейкинов (1, 2 и 6 типов), гамма-интерферона, факторов некроза опухолей (альфа и бета) и др. [Schlievert P., 1997]. Совместно эти цитокины вызывают гипотензию, высокую температуру и диффузные эритематозные высыпания [Smitt С. et al., 1999]. Токсины данного типа характерны для случайных и факультативных паразитов.

Трехсоставные токсины. К ним мы относим структуры типа A1-B-A2, где В — это субъединица, участвующая в связывании токсина с рецептором, А1 — и А2 — субъединицы, проявляющие различную энзиматическую (токсическую) активность в клетке хозяина. Наиболее изученным токсином данного типа является сибиреязвенный. Он состоит из В-субъединицы, называемой протективным антигеном (ее используют для иммунизации против B. anthracis) и двух ферментативных субъединиц (А-субъединиц), одна из которых — отечный фактор (кальмодулинзависимая аденилатциклаза), индуцирует образование вторичных мессенджеров (цАМФ); другая — летальный фактор, является металлопротеазой (см. табл. 3).

Введение чувствительным животным любой из этих субъединиц по отдельности, не приводило ни к каким патологическим последствиям. Внутрикожное введение комбинации В-субъединицы и отечного фактора, приводило к развитию кожных отеков у морских свинок и кроликов. Смесь В-субъединицы и летального фактора при внутривенном введении вызывала гибель мышей и крыс, но не давала образования отеков при внутрикожном введении. При введении смеси трех компонентов токсина, они действовали синергически в тестах проверки летальности на мышах [Бургасов П.Н., Рожков Г.И., 1984]. В более поздних исследованиях было показано: что отечный фактор вызывает только кратковременное повышение внутриклеточного уровня цАМФ, поскольку он быстро разрушается Клеточными протеазами [Motecucco С. et al., 1994]. Т. е. развитие сибиреязвенной интоксикации предполагает обязательное участие всех трех компонентов сибиреязвенного токсина.