В основу этой пьесы была положена реальная история деятельности и разоблачения притона для «новых богатых», оставшихся в стране «бывших» и ответственных советских работников в одной из московских квартир под видом пошивочной мастерской. Наиболее вероятный прототип булгаковской Зои Пельц — некая Зоя Шатова. Следователь ВЧК Самсонов в 1929 году писал в «Огоньке», уже после снятия пьесы с репертуара: «Зойкина квартира существовала в действительности. У Никитских Ворот, в большом красного кирпича доме на седьмом этаже, посещали квартиру небезызвестной по тому времени (в 1921 году. —
Полусветский салон З. П. Шатовой, описанный позднее и в беллетризованных воспоминаниях А. Мариенгофа «Роман без вранья», не без полемики с булгаковской комедией, был превращен чуть ли не в гнездо контрреволюционных заговорщиков. На самом деле прототипов у героев пьесы было много. Управдом Аллилуйя (предшественник Босого в «Мастере и Маргарите») явно имел прототипом председателя жилтоварищества дома № 10 по Б. Садовой, безуспешно пытавшегося выселить Булгакова из «нехорошей квартиры». Быт эпохи нэпа драматург знал прекрасно, в том числе и по собственному опыту. Но дело здесь не только в сатире на «гримасы нэпа» (по советской терминологии), но и в давней теме эмиграции. Все герои стремятся уехать в Париж — и расчетливая Зойка, и ее жертва, романтическая Алла, мечтающая соединиться с парижским возлюбленным, и влюбленный в Аллу посетитель квартиры — советский начальник Гусь, пьющий «чашу жизни» (как и герой раннего булгаковского фельетона с таким названием), но тоскующий по настоящей любви и гибнущий от ножа уголовника-китайца.
Вообще тоска всех героев по какой-то иной жизни — лейтмотив «Зойкиной квартиры». И Булгаков в этом смысле не отделял себя от героев пьесы. За три недели до премьеры, состоявшейся 28 октября 1926 года, он утверждал в беседе с корреспондентом «Нового зрителя»: «Это трагическая буффонада, в которой в форме масок показан ряд дельцов нэпманского пошиба в наши дни в Москве».
Режиссер спектакля А. Д. Попов подходил к оценке пьесы накануне премьеры очень осторожно, стремясь обезопасить себя от любых обвинений. Он утверждал, что «общественно-политические вопросы в пьесе недостаточно четко поставлены» и «все, что говорят и делают действующие лица пьесы, не возвышается подчас над анекдотом». Персонажей «Зойкиной квартиры» режиссер аттестовал крайне нелестно, но, наверно, во многом справедливо: «Каждый образ пьесы — жуткая гримаса. Авантюризм, пошлость, разврат — вот ассортимент „Зойкиной квартиры“… Люди потеряли человеческий облик, стали социальной слякотью». Булгаков, конечно, себя с «социальной слякотью» не отождествлял и отделял от опустившегося дворянского интеллигента Обольянинова (хотя наркоманию драматург познал на собственном печальном опыте) или авантюриста Аметистова. Но роднило его с ними отсутствие ясной общественной перспективы (потому-то так низко пали многие герои пьесы). Это усиливало трагическую ноту в комедии, оттого-то и назвал ее автор «трагической буффонадой».
По мнению В. А. Левшина и Т. Н. Лаппа, одним из прототипов Зойки послужила жена художника Г. Б. Якулова Наталья Юльевна Шифф (от нее у Зойки — асимметричное лицо, на чем категорически настаивал при постановке автор пьесы). Татьяна Николаевна вспоминала: «Вот с его жены Пельц в „Зойкиной квартире“ написана… Она некрасивая была, но сложена великолепно. Рыжая и вся в веснушках. Когда она шла или там на машине подъезжала, за ней всегда толпа мужчин. Она ходила голая… надевала платье прямо на голое тело или пальто, и шляпа громадная. И всегда от нее струя очень хороших духов. Просыпается: „Жорж, идите за водкой!“ Выпивала стакан, и начинался день. Ну, у них всегда какие-то оргии, люди подозрительные, и вот за ними наблюдали. На другой стороне улицы поставили это… увеличительное… аппарат и смотрели. А потом она куда-то пропала, а Якулова арестовали». Возможно, «Зойкина квартира» способствовала отдалению Булгакова от Якуловых и Коморских, тем более что якуловская студия действительно пользовалась скандальной известностью.
Герои булгаковской пьесы несли заметные инфернальные черты. Тут и знаменитая реплика Аллы: «Зойка! — Вы — черт!», в спектакле опущенная, и Мертвое Тело, заставляющее вспомнить мистико-романтические «Пестрые сказки В. Одоевского» («Сказка о мертвом теле, неизвестно кому принадлежащем»). Мистику новая власть тоже не жаловала.