14 апреля Сэма отдали в школу Доусона, скучного педагога — похожий описан в «Томе Сойере». Там он «впервые увидел евреев и с трудом преодолевал страх перед ними», обзавелся близким другом, Джоном Бриггсом, положил глаз на семнадцатилетнюю Мэри Нэш, а также безуспешно подговаривал приятелей бежать на войну с Мексикой — из-за Техаса, который в 1836 году отделился от Мексики. (Войну США выиграли и получили лишний штат, но, поскольку он был рабовладельческим, раскол в Союзе усилился.) Доучиться ему не удалось. Орион и Памела, преподававшая музыку во Флориде и Париже, присылали деньги, Джейн пускала жильцов, но на жизнь не хватало, летом и двенадцатилетнему Сэму пришлось работать: учеником приказчика, кузнеца, аптекаря. «Лекарства, которые я составлял, оказались не особенно удачны, в результате на слабительные был больший спрос, нежели на содовую воду, и мне пришлось уйти». Осенью и зимой он ходил в школу урывками, потом переболел корью, а весной 1848 года мать решила, что пора ему приобрести профессию.
В Ганнибал переехал из Пальмиры Джозеф Эмент, издатель газеты «Миссури курьер»; он купил «Ганнибал газетт», объединил издания и назвал новую газету «Ганнибал курьер». Сэма взяли учеником наборщика, без оплаты, но можно было жить и столоваться в доме Эмента. Ко всеобщему удивлению, работал он лучше взрослых: внимательный, выносливый, руки ловкие, соображает быстро. В 1849-м он окончательно бросил школу — с грехом пополам окончивший шесть классов, он один из самых «необразованных» великих писателей. Но когда исчезло принуждение к учебе — появился интерес. По собственной инициативе брал уроки немецкого у местного сапожника, пытался учить французский, читал Дефо, Сервантеса, Диккенса, увлекся средневековой историей и Жанной д'Арк.
В пресвитерианской церкви к тому времени сменился проповедник — новый, Джозеф Беннет, был аболиционистом, и Сэм впервые задумался о рабстве. Религиозная жизнь Ганнибала бурлила: помимо трех обычных церквей имелись масонские ложи и общины нетрадиционных религий — евангелисты, проповедовавшие на улице, спиритуалисты, кэмпбеллиты, которые верили, что спасти душу может любой человек, а ребенок до тринадцати лет не может быть грешником, ибо не отличает дурное от хорошего; наслушавшись их, вспоминал Марк Твен, «все спасли свои души за неделю, кроме меня». Были жуткие случаи: в неоконченном фрагменте «Сельские жители в 1840–1841» Твен вспоминает человека, отрубившего себе руку «за то, что она согрешила», но в целом атмосфера была терпимой, и подросток ходил слушать всех проповедников по очереди, пока не встретил богохульника, затмившего их всех, — восемнадцатилетнего Уэйлса Маккормика, одного из учеников Эмента (типографскому рабочему было трудно почитать Бога: в одном месте печатались брошюры для всех церквей, яростно поносивших друг друга); набирая проповедь, Маккормик для экономии места обозначил главное действующее лицо инициалами «И. X.», а когда заказчик возмутился, исправил на «Иисус Н. Христос».
Вскоре Сэм начал выполнять обязанности корректора и даже помощника редактора. Он привык читать газетные статьи, усвоил стиль передовиц, которые впоследствии будет блистательно пародировать. (Но хотел быть не журналистом, а актером — так увлек его гастролировавший негритянский балаган.) Он работал хорошо, но бесплатно — так продолжаться не могло, и в сентябре 1850 года его принял наборщиком Орион, который продал часть теннессийской земли, взял кредит, вернулся в Ганнибал, купил еженедельник «Джорнэл» с типографией и основал газету «Ганнибал вестерн юнион». Публиковались в ней анекдоты, отрывки из романов, местные новости, политические передовицы (Орион примыкал в тот период к демократической партии). Сэм легко выполнял работу двух взрослых мужчин, должен был получать 3,5 доллара в неделю, но опять не получал ничего и никогда этого брату не простил. «Я был по отношению к Сэму тираническим и несправедливым, — признавал впоследствии Орион. — Он работал прекрасно. Быстро и аккуратно, как настоящий профессионал. Каким бы количеством работы я его ни нагружал, он справлялся с нею очень быстро, а я за это нагружал его еще больше. Насколько неаккуратен был Генри, настолько идеально работал Сэм».
16 января 1851 года Сэмюэл опубликовал свое первое произведение (во всяком случае, первое, о котором известно): «Храбрый пожарный» («The Gallant Fireman»), коротенькую юмореску о том, как молодой человек (прототип — приятель-наборщик Джим Вулф) жаждал стать героем на пожаре, а спас только метлу да швабру. Он послал историю в газету «Филадельфия пост», и ее напечатали, правда, без подписи и без гонорара; по словам Твена и его первого биографа Альберта Пейна, он отправлял туда же другие скетчи и их публиковали, но газета этого не подтверждает.