В 1672 году Эшли был присвоен титул лорда Шефтсбери, и он был назначен лордом-канцлером, что в то время было самой высокой политической должностью в стране. Лорд Шефтсбери (как он обычно известен в исторических книгах) всегда це нил Локка выше, чем просто своего личного врача и свата. Он часто спрашивал совета Локка по политическим и интеллектуальным вопросам. (В те далекие времена эти два понятия еще не были взаимоисключающими.) Взгляды Шефтсбери и Локка по многим вопросам совпадали. К таким вопросам относились, например, их взгляды на выгодность внешней торговли и толерантность. (Хотя у толерантности, как ее понимал Шефтсбери, были существенные изъяны: он не верил в терпимость по отношению к католикам. Один из историков писал о нем как об «одном из самых неистовых противников католицизма в истории Англии».) Теперь у Шефтсбери появилась возможность назначать Локка на различные административные должности, и на пару лет тот занял пост секретаря незадолго до того созданного Совета по торговле и колониям. В результате у Локка появилась возможность внедрить свои политические теории в жизнь. Так, он помогал писать проект конституции для новой английской колонии в Америке — Каролины.
Либеральные воззрения Локка оказали более сильное воздействие на политическую филосо фию, чем идеи других ученых в области этой печально известной науки. Однако чаще всего внимание приковывают идеи таких антигероев политической философии, как Макиавелли, Людовик XIV («Государство — это я») и Маркс. Тем не менее именно идеи Локка были воплощены в конституции Соединенных Штатов, основном законе Великобритании (а также конституциях ее бывших колоний по всему миру), и даже на краткий период в конституции Франции.
Локк продолжал обсуждать свои идеи с друзьями, и после одного из вечеров, когда разгорелся особенно жаркий спор «с пятью или шестью друзьями в моем кабинете», он решил изложить свои философские взгляды в связной форме. Эти мысли в конце концов составили основу его шедевра
Начиная с этого момента и на протяжении следующих 20 лет проблема человеческого знания, как мы его получаем и что оно в точности из себя представляет, оставалась основным предметом интересов Локка. Но к 1675 году астма обострилась у Локка настолько, что он больше не мог жить в Лондоне.
Воздух, наполненный угольной пылью, дымом, и туманом, был губителен для его легких. Долгие приступы кашля и одышки выматывали философа.
Локк был вынужден оставить административную работу и вернуться в Оксфорд, где он до сих пор формально числился преподавателем колледжа Христовой церкви. Примерно в то же время лорд Шефтсбери лишился расположения короля и был уволен со своего поста. Вскоре Локк уехал во Францию, чтобы, как утверждают, поправить здоровье, но в действительности для того, чтобы решить некоторые политические вопросы по поручению Шефтсбери. Он оставался во Франции в течение четырех лет. Здесь философ познакомился с последователями Гассенди, ученого и священника, умершего за 20 лет до того момента. Они исповедовали экспериментальный подход, который применялся Коперником и Галилеем, и верили в науку, основывающуюся на атомизме. Подобно своему учителю, они отвергали как схоластов, так и Декарта, поддерживая эмпиризм и гедонизм (хотя современному восприятию их гедонизм мог бы показаться чересчур теоретическим). Идея о том, что мы учимся благодаря нашему опыту, и принцип, согласно которому в социальной философии наслаждение должно рассматриваться как добро, оказали большое влияние на мышление Локка.
По-видимому, на протяжении этого периода Локк иногда работал преподавателем сыновей английских аристократов и много путешествовал по всей Франции. Здоровье продолжало беспокоить его. Опираясь на свои обширные медицинские исследования, он в конце концов поставил себе диагноз-туберкулез, который приводит к интоксикации всего организма, особенно легких. Курорт Монпелье был известен как хорошее место для лечения туберкулеза, и Локк однажды съездил туда, чтобы поправить здоровье. Однако это ему не помогло, поскольку он поставил себе неверный диагноз.
Во время своих путешествий Локк продолжал жаловаться на еду. В одной из гостиниц «во всем меню» не было «ничего, кроме капусты и пойманной в ней лягушки, а также прошлогодних ягод боярышника». Он также недолюбливал и самих французов («Все мужчины переболели сифилисом», «Иезуиты спят с монашками»).