Логика случая. О природе и происхождении биологической эволюции

Ровно то же самое относится к структурным РНК. Частоту неправильной укладки трудно определить экспериментально, и этого не было сделано для большого числа белков или РНК. Если тенденция, отражающая процент ошибок и показанная на рис. 9-4, — чем дальше от генома, тем менее точен этап передачи информации, — служит каким-либо индикатором, частота ошибок укладки должна быть даже выше частоты ошибок трансляции.

Такое предсказание также следует из здравого смысла, учитывая невероятную сложность процесса укладки и огромное количество ошибочных вариантов, доступных в принципе для укладываемого белка или РНК-молекулы (Bowman et al., 2011; Pande et al., 1998). Имея в виду высокую сложность пространства укладок, эпохальное открытие (сделанное первоначально Кристианом Анфинсеном и впоследствии подтвержденное многочисленными экспериментами), что белки способны самопроизвольно складываться в нативную конформацию, вызвало огромное удивление (Anfinsen, 1973).

Спустя почти 50 лет после открытия Анфинсена все еще остается предметом споров, глобальный или локальный минимум свободной энергии ищут спонтанно укладывающиеся белки. Но стало ясно, что лишь небольшие белки укладываются спонтанно; большинство белков нуждаются в специальных молекулярных устройствах, других белках, известных как шапероны, чтобы сформировать правильную структуру. Шапероны функционируют удивительным образом: их молекулы образуют «ячейку» (известную также как ячейка Анфинсена), которая изолирует укладываемый белок от цитоплазмы и частично разворачивает его, облегчая тем самым поиск нативной конформации (Ellis, 2003). Большинство шаперонов — синтезируемые в больших количествах, высококонсервативные, высокостатусные белки.

Первоначально некоторые из шаперонов были открыты как «белки теплового шока», то есть белки, которые резко усиливают свою активность при повышенной температуре (и, как было показано позже, при других стрессовых условиях) и противодействуют неправильной укладке других белков, которая усугубляется при стрессе (Vabulas et al., 2010). Хотя это явление менее детально исследовано, белковые шапероны также способствуют укладке молекул РНК (Russell, 2008; Woodson, 2010). В целом контроль над укладкой белков (и, вероятно, РНК) является, без сомнения, одной из основных функций во всех клетках.

Помимо устройств, подобных шаперонам, все клетки задействуют арсенал разнообразных молекулярных машин для контроля управляемого расщепления белков, в частности неправильно уложенных, и РНК. Как и молекулярные шапероны, эти машины — протеасомы, в случае белков, и экзосомы (деградосомы у бактерий) в случае РНК — повсеместно распространены во всех трех доменах жизни, присутствуют в изобилии в большинстве клеток и подвержены регулированию в условиях стресса (Hartung and Hopfner, 2009; Volker and Lupas, 2002; см. также гл. 7). Кроме того, эти машины, наряду с дополнительными вспомогательными системами регулируемого протеолиза, являются основными внутриклеточными потребителями энергии (АТФ). Бактерии дополнительно обладают высококонсервативными системами так называемой транс-трансляции, которые освобождают забуксовавшие рибосомы из аберрантных мРНК, на которых трансляция не в состоянии прекратиться должным образом, и предназначают такие мРНК и их белковые продукты (также аберрантные) к разрушению (Keiler, 2008).

Как мы подробно обсуждали в главе 7, эукариоты обладают важной стадией обработки информации, которая фактически не имеет эквивалента у прокариот: сплайсинг первичных транскриптов. Сопутствующая система контроля качества, по-видимому, эволюционировала одновременно с возникновением эукариот (см. гл. 7): механизм нонсенс-опосредованного распада (НОР), распознающий и уничтожающий аберрантные мРНК, которые содержат стопкодоны внутри экзонов помимо последнего, 3’-концевого экзона кодирующей последовательности (Behm-Ansmant et al., 2007; Stalder and Muhlemann, 2008).

Итак, контроль частоты ошибок и их влияния на биологические процессы передачи информации представляется одним из ключевых аспектов эволюции. По причинам, которые мы понимаем лишь частично (в лучшем случае), процент ошибок, по-видимому, не падает сильно ниже максимально допустимого значения: порога мутационного вырождения и соответствующего катастрофического порога фенотипических мутаций, который не изучен подробно, но предположительно существует. В случае частоты мутаций, простая неадаптивная теория популяционной генетики вполне способна объяснить наблюдаемые значения с достаточной степенью надежности (Lynch, 2010). Аналогичная аргументация была применена к фенотипическим мутациям (Burger et al., 2006), но в этом случае решение представляется менее очевидным.