Прибытие такой многочисленной и известной семьи не могло пройти незамеченным. В предшествовавшие годы марраны уже мигрировали в Венецию в большом количестве, и правительство в их лице столкнулось с серьезной проблемой. Проблема обострилась после нового притока иммигрантов. В следующем году издали указ, по которому все марраны изгонялись из Венеции. Тогда семья Мендес еще не совершила решительного шага и не вернулась к иудаизму. Однако племянница и воспитанница доньи Грасии, которым надоела ее опека, выдали ее властям. Грасию обвинили в склонности к иудаизму, все ее имущество подлежало конфискации. Родственникам пришлось искать убежища в Ферраре. Этот пример развязал руки королю Франции Генриху III, который наложил руки на огромное имущество банкирского дома, находящееся в его владениях, особенно в Лионе.
Людям, которые были на дружеской ноге с гордыми идальго Пиренейского полуострова, нелегко оказалось мириться с подобным отношением. Молодой Жуан Мигес (который, если верить свидетельствам очевидцев, запросил, пусть и тщетно, у венецианского правительства выделить какой-нибудь остров, куда без помех могли бы мигрировать беженцы из Португалии) прибег к решительному шагу. В то время дом Мендесов обладал влиянием во всей Европе, и к его голосу почтительно прислушивались даже в столице Турции. Более того, там Мигес мог рассчитывать на содействие Мозеса Хамона (который, как и его родня, был уроженцем Испании), лейб-медика Сулеймана Великолепного. Благодаря тактичным намекам султан решил оказать содействие этой важной семье богатых купцов; ему рассказали и о возможных преимуществах в том случае, если семью уговорят переселиться в Турцию. Результаты оказались ошеломляющими. Блистательная Порта направила в Венецию посланника, который безапелляционно потребовал освободить донью Грасию и вернуть ей имущество. Венеция настолько дорожила отношениями с Ближним Востоком, что ее власти не посмели ответить отказом и кротко согласились исполнить все требования. Грасии Мендес позволили присоединиться к родственникам в Ферраре. Однако семье надоело вести двойную жизнь, тем более что все равно не удавалось избежать проявлений христианской нетерпимости. Переехав в Константинополь, где их приняли с распростертыми объятиями, они отказались от напускного католицизма и открыто вернулись к вере своих отцов. Жуан Мигес также взял родовое еврейское имя – Иосиф Наси. Он женился на своей кузине, красавице Рейне.
Вскоре Иосиф Наси занял видное положение в турецкой столице. В диспуте о престолонаследии, который разгорелся вскоре после его приезда, он поддержал своего покровителя Селима, который в конце концов и одержал победу. В 1566 году Селим взошел на престол, а Наси стал его правой рукой. На протяжении значительного времени он считался поистине всесильным в государственных делах. Его влияние и власть превосходили власть самого великого визиря. Все дипломаты в Константинополе стремились заручиться его дружбой и поддержкой. Он почти на равных переписывался с европейскими королями и князьями. Он стал герцогом Наксоса и князем Кикладских островов. Как государственный деятель Наси отличался поразительной проницательностью и широтой кругозора; правда, ему мешал недостаток практической энергии. Самым памятным среди его достижений стало приобретение концессии на город Тверию (Тивериаду) в Палестине, где он рассчитывал создать еврейское поселение. Таким образом, его можно считать предтечей сионизма. В Венеции прекрасно знали о достижениях Наси, потому что именно через Венецию он намеревался организовать миграцию угнетаемых евреев из католических стран и направлять импортные товары для экономического укрепления своей колонии.
Одновременно он доказал, что не забывает причиненные ему оскорбления. Ранее Франция конфисковала имущество семьи Мендес в Лионе; он приказал конфисковать французские суда в турецких водах на эквивалентную сумму, подсчитанную весьма вольно. Испания преследовала его родственников, а его с семьей выгнали из Фландрии. Поэтому Наси благосклонно отнесся к призывам о помощи со стороны протестантов Северной Европы и по мере сил поощрял восстание в Нидерландах, которое в конце концов пошатнуло величие Испании. И все же его месть главным образом коснулась Венеции, которая причинила ему и его близким незаслуженное унижение. Его политика отличалась крайней враждебностью по отношению к Венеции – даже в мелочах. Так, он намеревался развивать в своей колонии в Тивериаде шелкоткацкую промышленность и таким образом подорвать экономическое положение Венеции. В сентябре 1569 года, когда в венецианском Арсенале вспыхнул пожар, едва не уничтоживший большую часть города, власти республики подозревали, что за поджигателями стоит именно он. При любых обстоятельствах Наси спешил воспользоваться последовавшим за тем замешательством. В результате его уговоров султан затеял давно замышляемое нападение на Кипр, который сто лет находился под властью Венеции. Поговаривали, что после завоевания острова еврей-фаворит станет его королем.