Гонорий III, преемник Иннокентия, также не мог справиться с Фридрихом; но в 1227 году на папский престол вступил Григорий IX, решивший во что бы то ни стало свести счеты с молодым императором. Прежде всего он отлучил его от церкви. Фридриху II было отказано во всех утешениях, которые может дать религия. Среди неги и роскоши полуарабского двора Сицилии это произвело чрезвычайно слабое действие. Кроме того, папа отправил императору публичное послание, в котором он перечислял все его пороки (их действительно нельзя было отрицать) и ереси и вообще обличал его дурное поведение. На это Фридрих ответствовал грамотой, составленной с дьявольской хитростью. Он обращался ко всем властителям Европы и впервые открыто заявлял о раздоре между папой и светскими монархами. Он яростно нападал на явное желание папы стать неограниченным властителем всей Европы. Он призывал всех князей заключить союз против узурпатора. Особому же вниманию правителей он рекомендовал церковные богатства.
Нанеся папству этот тяжелый удар, Фридрих решил, наконец, сдержать обещание, данное им 12 лет назад, и отправиться в крестовый поход. Это и был Шестой крестовый поход (1228), оказавшийся чистым фарсом. Фридрих II отправился в Египет, там он встретился с султаном и обсуждал с ним разные дела. Эти господа, оба заядлые скептики, изумительно сошлись во взглядах и заключили коммерческую сделку к обоюдному удовольствию, причем было решено передать Иерусалим Фридриху. Это был действительно совершенно новый вид крестового похода, осуществленного путем частного договора. Здесь не было ни победителей, забрызганных кровью, ни «слез от чрезмерной радости». Ввиду того, что этот необычайный крестоносец был отлучен от церкви, он должен был удовольствоваться чисто светской коронацией на Иерусалимское королевство и собственноручно возложить венец себе на голову, взявши его с алтаря. Духовенству было предписано всячески избегать его. Затем он возвратился в Италию, изгнал из своих владений вторгшиеся в них во время его отсутствия папские войска и заставил папу снять с него отлучение. Так мог обращаться светский монарх с папой в XIII веке, не возбуждая бури народного негодования и мщения. Дни папского могущества уже миновали.
В 1239 году Григорий IX возобновил борьбу с Фридрихом, вторично отлучил его от церкви и вновь повел кампанию публичных оскорблений, в которой, впрочем, папская власть уже успела однажды сильно пострадать. Полемика вновь возгорелась после кончины Григория IX, когда папой стал Иннокентий IV. Снова Фридрих написал язвительное письмо против церкви, письмо, которое должно было врезаться в память народов. Он обличал высокомерие и безверие духовенства, объявляя эти его пороки, а также его алчность источником всего современного разврата. Он предлагал своим собратьям-монархам произвести конфискацию церковных имуществ – для блага самой же церкви. С тех пор мысль эта никогда не покидала европейских монархов.
О последних годах его жизни мы распространяться не станем. Отдельные события его биографии далеко не так значительны, как вся его жизнь в целом. Можно составить себе некоторое представление о его жизни в Сицилии. Он любил широко и роскошно пожить и окружал себя красивыми вещами. Он известен, как развратный человек. Тем не менее, он, несомненно, обладал любознательным и пытливым умом. Он окружал себя философами не только христианами, но также евреями и мусульманами, и много способствовал оплодотворению итальянского духа сарацинским. Благодаря ему арабские цифры и алгебра проникли в христианские университеты. В числе философов при его дворе находился Михаил Скотт, переводивший отрывки из Аристотеля, а также комментарии к ним великого арабского философа, Аверроэса из Кордовы. В 1224 г. Фридрих основал университет в Неаполе и богатыми дарами расширил деятельность известной медицинской школы при Салернском университете. Он также основал зоологический сад. Сам он написал книгу о соколиной охоте, доказывающую, каким он был тонким наблюдателем обычаев птиц. Он же был одним из первых итальянцев, писавших стихи по-итальянски. Можно сказать, что итальянская поэзия родилась у него при дворе. Один талантливый писатель назвал его «первым человеком нового времени», и выражение это ярко рисует независимость его мысли и свободу ее от предрассудков.